"...ei ole mitään normaalia..."

Täydentävä hoito syöpäsairauksissa misteliuutteilla - ajankohtainen tilannekatsaus
lue lisää...pdf

www.alysivut.fi


Antroposofinen lääketiede:
vaikuttavuus, käyttö, kustannukset, turvallisuus

lue lisää


Tietoja antroposofisesta lääketieteestä

Download pdf


Facts and Figures Anthroposophic Medicine

Download pdf


Antroposofinen lääketiede EU:ssa

CAMbrella: www.cambrella.eu

CAMDOC/EUROCAM
www.camdoc.eu


Sivukartta

Mistelihoito onkologiassa - Antroposofinen tukihoito syöpäsairauksissa

Johdanto

Valkomarjainen misteli (Viscum album L.) on ikivihreä puoliloinen, jota esiintyy Euroopassa kolmena eri alalajina. Yksi alalaji kasvaa yksinomaan kuusessa, toinen männyssä ja kolmas lehtipuissa. Itä-Euroopasta löytyy kelta- tai punamarjaisia botaanisia variaatioita (Viscum album L.var. coloratum).
Erikoista  mistelissä on sen pallomainen muoto - johtuen pseudodikkotomaalisesta kasvustavasta kaikkiin ilmansuuntiin, riippumatta valosta ja painovoimasta - sekä käyttö joulukoristeena näyttävien marjojensa vuoksi. 

Mistelillä on ollut jo muinaisilta ajoilta merkittävä osa mytologiassa, lääketieteessä ja muussa käytössä. Kelttiläiset druidit kunnioittivat aikoinaan misteliä pyhänä kasvina, sekä lääkkeenä hedelmällisyyteen että kaikkia myrkkyjä vastaan. Hippokrates (460-377 e.Kr.) käytti misteliä pernan sairauksiin ja kuukautisvaivoihin. Keskiajalta 19. vuosisadalle asti olivat oraalisesti annetut mistelivalmisteet vakiintuneet epilepsia lääkitykseen. Erikoismenetelmällä valmistetut kasvainten hoidossa käytetyt mistelivalmisteet juontavat juurensa Dr.phil. Rudolf Steinerin, antroposofian perustajaan ja hänen lääketieteelliseen työtoveriinsa Dr.med. Ita Wegmaniin. Vuonna 1917 annettiin ensimmäiset mistelipistokset inoperatiivisille syöpäpotilaille. Seurauksena oli yllättävää yleiskunnon, särkyjen ja muiden tuumoriperäisten vaivojen paranemista.

Tätä nykyä mistelivalmisteet ovat tunnetuimmat ja eniten käytetyt lääkkeet antroposofisilla menetelmillä täydennetyssä lääkehoidossa (valmisteita: Helixor®, Iscador® ym.). Myöskin fytoterapiaan misteli on löytänyt tiensä (valmisteita: Cefalektin®, Eurixor®, Lektinol®). Mistelivalmisteet ovat myös levinneet koululääketieteen sekä sairaaloiden käyttöön. Ne lukeutuvat vakavasti otettaviin ja eniten tutkittuihin täydentävän onkologian menetelmiin. Saksassa käyttää 58% syöpäpotilaista ei-konventionaalisia terapiamenetelmiä; mistelivalmisteet (61,6%) ensisijalla. Vuosittain kirjoitetaan 400 000 reseptiä Iscadoria® ja Helixoria®, jotka ovat eniten käytetyt mistelivalmisteet. Näillä reseptimäärillä ne ovat sairaskassojen  "sytostaattien" kärjessä.

Yksilöllisten tarpeiden mukaisten onkologisten terapioiden lisäksi, syöpäpotilaat hakevat enenevissä määrin täydentäviä hoitomuotoja, jotka toisaalta tukevat elimistön omaa itse-parantavaa voimaa ja toisaalta mahdollistavat ihmisarvoista elämää taudin kanssa. Tässä mielessä misteliterapia on ajankohtaisempaa kuin koskaan ajemmin. Misteliterapia istuu hyvin järkevään terapeuttiseen kokonaisuuteen, joka koostuu lähinnä tehokkaista perus-onkologisista metodeista (leikkaus, sädehoito, kemoterapia ja hormoniterapia) ja oheistukitoiminnoista kuten ravinto- ja fysioterapia sekä mielen/sielun  aktivoimisesta. Misteliterapiasta on muodostunut keskeinen osa ihmisen kasvainterapiaa, jossa syöpään sairastunut ihminen tarpeineen ovat huomion keskipisteenä.

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Kasvioppi

On olemassa noin 1400 kasvia, joita voidaan laajasti ottaen kutsua misteliksi. Syövän hoitoon käytetty lääke valmistetaan yksinomaan valkomarjaisesta mistelistä (Viscum album). Valkomarjainen misteli kasvaa lehti-ja havupuissa. Erityisen usein se kasvaa poppelissa ja omenapuussa, mutta myös vaahterassa, koivussa, lehmuksessa, akaasiassa , pajussa, orapihlajassa, mantelissa, jalavassa ja -harvoin- tammesssa. Havupuista se suosii mäntyä ja kuusta. Se on kotonaan koko Euroopassa, mutta myös Pohjois-Afrikassa, Vähäss-Aasiassa ja Japanissa. Pohjois-Euroopassa se on harvinainen, koska se ei siedä alle -20 C lämpötiloja. Etelässä sen esiintymistä rajoittaa liian voimakas auringon säteily ja ja kuivuus. Harvinainen tammen misteli kasvaa Ranskassa ja kasvatettuna Sveitsissä. Mistelin kasvussa, kehityksessä ja lisääntymisessä on erityispiirteitä, jotka nostaa sen esiin muiden normaalien kasvien joukosta. Nämä erityispiirteet havaitsi Rudolf Steiner, antroposofian perustaja, jo 1900-luvun alussa ja ne antoivat aiheen suositella misteliä lääkekasviksi syövän hoitoon.


Vaikutus

Mitä ilmeisimmin misteliuutteen vaikutus perustuu vähemmän yksittäisten aineosasten varaan, vaan uutetun kokokasvin aineiden yhteistoimintaan – samalla tavoin kuin orkesterin toivottu yhteissointi voidaan saavuttaa vain kaikkien soitinten harmonisen yhteissoiton kautta.

Misteliuute aiheuttaa iholla hennon tulehduksen ja lämmön nousun. Tämä on toivottavaa! Keho lämpiää ja puolustusjärjestelmä aktivoituu.

Misteliuute vaikuttaa kehossa eri tasoilla. Tässä kuvatut vaikutukset on todettu toisaalta laboratoriokokein osin soluviljelmin ja toisaalta tutkimalla syöpäpotilailla.

Ensinnä misteliuute aktivoi immuunijärjestelmää (immunomodulaatio):

Toiseksi mistelihoito vaikuttaa suoraan elämänlaatuun:


Valmisteet

Lyhyesti:

Saksassa on saatavilla kaikkiaan kahdeksaa eri mistelivalmistetta, joista viisi tulee antroposofisen lääketieteen piiristä ja kolme yrttilääkinnän (fytoterapia)  puolelta.

Antroposofisia valmisteita ovat AbnobaVISCUM®, Helixor®, Iscador®, Iscucin®, ja Itävallassa myyntiluvan saanut, mutta myös Saksassa saatava Isorel®. 

Antroposofinen ja fytoterapeuttinen terapiasuunta poikkeaa toisistaan misteliuutosten valmistuksen  ja käytön suhteen:

Fytoterapeuttisia valmisteita ovat Cefalektin®, Eurixor® ja Lektinol®. Kaikkien valmisteiden kohdalla on kyse koko kasvin käsittävästä kokonaisuutoksesta.

Eurixor® ja Lektinol®  valmisteet on yhdenmukaistettu mistelilektiini I:n suhteen. Kaikki valmisteet ovat standardoituja valmistusmenetelmänsä suhteen (”prosessi standardointi”), jotta päästään pitkälti samana pysyviin pitoisuuksiin mistelin aineosasten suhteen.

Nämä valmisteet eivät eroa emäpuun eikä kesä-talvisadonkorjuun suhteen. Ne annostellaan myös samana pysyvän kaavion mukaisesti.


Vaikuttavat aineosat

Misteliä analysoitaessa siitä löytyy monia biologisesti aktiivisia aineosia [1].  Seuraavat aineryhmät on osoitettu:

Tähänastisia tutkimustuloksia arvioitaessa erotetaan kaksi eri lähestymistapaa:

Fytoterapiassa pidetään mistelilektiini I:ä vaikuttavana aineena, jättäen muut aineosat huomioimatta.Valmisteet pyritään standardisoimaan lektiinin pitoisuuteen ja kerta-annokseksi ehdotetaan tiettyä lektiinimäärää painokiloa kohti.

Antroposofisessa terapiasuunnassa sitä vastoin pidetään vaikuttavana aineena erikseen uutetun kesä- ja talvi uutteen yhteissekoitusta. Tämä valmistetaan tarkasti määritellyllä valmistusmenetelmällä, jolla saadaan uutteen koostumus pysymään tasaisena  sekä standardisoituna joko biologiseen aktiviteettin tai  pääaineiden pitoisuuksiin.

Viimeisimmät tutkimukset puoltavat jälkimmäistä tapaa, koska muut mistelin aineosat, sekä polysakkariidit (8), että membraanivesikkeli [2] vahvistavat synergisesti mistelilektiinin immuunivastetta stimuloivaa vaikutusta.

Lisäksi ovat mistelilektiini ML I-III:n interaktiot mahdollisia muiden lektiinien (visalb CBL), viscotoksiinien ja pienimolekyylisten yhdisteiden kanssa, jotka taas ovat tärkeitä mistelilektiinien stabilisuuden ja biologisen aktiivisuuden kannalta [1].

Vaikka lektiinin biologiset vaikutukset kuten sytotoksisuus ja tulehdusaktiivisten sytotoksiinien vapautuminen lakkaa osittain muutamien viikkojen misteliterapian jälkeen lektiini-vastaaineiden vaikutuksesta [3,4], pysyy mistelin kokonaisuute vasta-aineista huolimatta immunologisesti tehokkaana [5,6].

Eräässä Skinbioassay-tutkimuksessa todettiin kokonaisuutteen vaikuttavan oleellisesti voimakkaammin immuunistimuloivasti kuin mistelilektiinin [7]. Jopa lähes lektiinivapaa misteliuute, jossa ei voida todeta olevan yhtään mistelilektiini I:ä, vaikuttaa oleellisesti voimakkaammin lymfosyyttien proliferaatioon ja sytokiinien vapautumiseen kuin puhdas ML I [8]. Nykyisen tietämyksen mukaan saadaan mistelin antimutageeninen ja immunoprotektiivinen  vaikutus aikaan vain kokonaisuutteella, ei siis puhtaalla

ML I:llä [9]. Täten misteli kuuluu myös niihin lääkekasveihin, joissa vaikuttaa monimutkainen kokonaisuute eikä yksi tietty määritetelty aineosa.

Parhaiten tutkitut mistelin aineosat ja niiden farmakologiset vaikutukset kasvain soluihin tai immuunisoluihin on listattu taulukossa. Miten paljon muilla mistelin aineosilla on vaikutusta misteliekstraktin kokonaisvaikutukseen antaa vielä aihetta  laajoihin tutkimuksiin..

 

Kirjallisuus (vaikuttavat aineosat)

[1] Pfüller, U.: Chemical constituents of European Mistletoe, in Büssing A. (ed.) Mistletoe. The Genus Viscum. Harwood academic publishers 2000, 101 – 122

[2] Fischer, S., Scheffler, A., Kabelitz, D.: Stimulation of the specific immune system by mistletoe extracts. Anti-Cancer Drugs 8, Suppl. 1, 1997, S33 - S37

[3] Stettin, A., Schultze, J.L., Stechemesser, E., Berg, P.A.: Anti-mistletoe lectin antibodies are produced in patients during therapy with aqueous mistletoe extract derived from Viscum album L. and neutralize lectin-induced cytotoxicity in vitro. Klinische Wochenschrift 68, 1990, 896 – 900

[4] Hajto, T., Hostanska, K., Frei, K. et al.: Increased secretion of tumor necrosis factor alpha, Interleukin 1, and Interleukin 6 by human mononuclear cells exposed to beta-galactosidespecific lectin from clinically applied mistletoe extract. Cancer Research 50, 1990, 3322 – 3326

[5] Schultze, J.L., Stettin, A., Berg, P.A.: Demonstration of specifically sensitized lymphocytes in patients treated with an aqueous mistletoe extract (Viscum album L.). Klinische Wochenschrift 9, 1991, 397 – 403

[6] Schultze, J.: Zelluläre Immunreaktionen bei mit einem Mistelextrakt therapierten Patienten. Dissertation Universität Tübingen 1992, 85 – 89

[7] Joller, P.W., Menrad, J.M., Schwarz, T. et al.: Stimulation of cytokine production via a special standardized mistletoe preparation in an in vitro human skin bioassay. Arzneimittel Forschung/Drug Research 46, 1996, 649 – 653

[8] Stein, G.M., Berg, P.A.: Flow cytometric analyses of the specific activation of peripheral blood mononuclear cells from healthy donors after in vitro stimulation with a fermented mistletoe extract and mistletoe lectins. European Journal of Cancer 34, 1998, 1105 – 1110

[9] Büssing, A., Regnery, A., Schweizer, K.: Effects of Viscum album L. on cyclophosphamidetreated peripheral blood mononuclear cells in vitro: sister chromatid exchanges and activation/ proliferation marker expression. Cancer Letters 94, 1995, 199 – 205  

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Vaikutusmekanismit

Sytotoksiset vaikutukset

Misteliuute, kuten myös eristetyt mistelin aineosat osoittivat 119 erilaiseen tuumorisoluun tai solulinjaan, mutta myöskin tuoreeseen tuumori kudosviljelyyn pitoisuudesta riippuvaa ja toistettavaa sytotoksista vaikutusta [1].  Mikä mielenkiintoista, tämä vaikutus ulottuu myös sytostaattiresistentteihin soluihin [2,3].

Misteliutteen sytotoksisuus on pääasiassa lektiinien aikaansaamaa. Tätä todistaa se seikka, että toksisuus saadaan pitkälti neutraloitua mistelilektiini vasta-aineilla.  Sitä voidaan estää myös tietyillä sokereilla, jotka sitoutuvat spesifisesti mistelilektiini-B-ketjun sokerin sitoutumiskohtaan (galaktoosi ML I:een, asetylgalaktosamin ML II:en ja ML III:en) [4]. Vaikutusmekanismi perustuu irreversiibeliin ribosomi proteiinisynteesin estoon, siten, että mistelilektiinin toksinen a-ketju irroittaa adeniinin 28S-rRNA:n kohdasta 4324 [5]. Tämä johtaa kyseisten solujen tuhoon, apoptoosiin, toisin sanoen ohjelmoituun solukuolemaan, jossa mitokondrioiden aiheuttamalla caspasien aktivoitumisella on osuutensa [6,7].

Mistelilektiinien sytotoksinen vaikutus ei kuitenkaan ole spesifisesti tähdätty pahanlaatuisiin, maligneihin kudossoluihin, mutta  jälkimmäisissä kasvun estovaikutus tuntuu voimakkaammin kuin normaaleissa erilaistuneissa soluissa. Esimerkiksi  ML III osoittautui tehokkaammaksi kuin ML I  leukemiasoluja vastaan (MOLT 4-T leukemiasolut, U-266-plasmasytooma-solut, monosyytti THP-1-solut). Myöskin normaaleja lymfosyyttejä  vastaan osoittivat mistelilektiinit hämmästyttävää selektiivisyyttä, kuten esim.ML I eliminoi pääasiassa NK-soluja, ML III etupäässä suppressorisoluja, joilla on "muisti" ominaisuus, kun sitä vastoin "naiivit" supressorisolut, Th-solut, B-solut kärsivät vähemmän [8]. Tällä löydöllä saattaa olla oleellinen vaikutus siihen miten yksittäistapauksessa sopiva mistelisortti  milloinkin valitaan, sillä lehtipuumistelivalmisteet sisältävät pääosin  ML I:ä ja havupuumisteli sitä vastoin ML III:a.

Viscotoksiineilla sen sijaan on aivan erilainen vaikutusmekanismi. Ne hyökkäävät suoraan solukalvoihin ja saavat aikaan nekroottisen solukuoleman [9]. Tämä on kylläkin useimmissa mistelilajeissa pienempänä osana koko sytotoksisuutta.

Eläinkokeissa on myös tutkittu kokomisteliuutteiden antitumoraalisia vaikutuksia: 44 julkaisussa suoritettiin yhteensä 75 koetta, joissa tutkittiin tuumorin ja metastaasin estovaikutuksia, osittain myös anti karsinogeenisia ja elinaikaa pidentäviä vaikutuksia. Näissä kokeissa pärjäsivät misteliuutteilla hoidetut eläimet 60 tapauksessa  oleellisesti paremmin kuin kontrollieläimet. Vain 15 kokeessa ei huomattu eroa misteli ja kontrolliryhmien välillä,  joskin huomioitiin, ettei annostelu  näissä kaikissa ollut aivan asianmukaisella tasolla. Se tosiasia, että lukuisissa kokeissa on osoitettu että tuumorinestokykyyn liittyi selvä immuunivastetta stimuloiva vaikutus, puhuu lisäksi sen puolesta, että tuumorinestokyky tulee epäsuorasti immuunivastetta stimuloivalta pohjalta.  Tietyillä karvattomilla hiirillä, jotka eivät reagoi immuunivasteelle, saadaan vaikutus pelkästään korkeapitoisella iholeesioon kohdistuvalla hoidolla, mutta ei systeemisesti annettuna [11]. Myös keskustellaan uusista vaikutusmekanismeista. 16 hiirellä tehdyssä kokeessa voitiin näyttää, että tuumorinsisäinen misteliuute (Helixor P) sai aikaan tuumorikudoksen pienenemisen vähentämällä mikroverenkiertoa. Tämä puolestaan puhuu misteliuutteen antiangiogeneettisestä potentiaalista [12].

Misteliuutteen in vitro kokeissa saatuja  sytotoksisia vaikutuksia ei aivan suoraan saada aikaan in vivo kokeissa parenteraalisesti annettuna, koska tämän vaikutusta vähentää sitoutuminen seerumin glykoproteiineihin ja etenkin mistelilektiini vasta-aineeseen .
Vain kahdessa poikkeustapauksessa saavutetaan suora tuumorin estovaikutus in vivo: 

Kummankin käyttötavan yhteydessä ovat tuumorisolu ja sytotoksisesti vaikuttavat mistelin aineosa suorassa kontaktissa keskenään. Tämä johtaa riittävillä pitoisuuksilla apoptoottiseen, osittain myös nekroottiseen solukuolemaan.
Saadaanko tällaisia vaikutuksia aikaan korkeilla annoksilla i.v. infuusioterapiassa, jotka johtavat  tuumorin pienenemiseen. Tästä keskustellaan eriävin mielipitein. Tavallisella s.c. injektiotavalla ei varmasti
kaan saada suoraa sytotoksista vaikutusta, koska jo alhaisemmillakin annoksilla pro-inflamatooriset sytokiinit saavat aikaan tulehdusreaktion iholla ja tämä asettaa jo pitoisuusrajoituksia.

Immunomodulatooriset vaikutukset

Misteliuutteen ja sen yksittäisten aineosien vaikutuksia immuunijärjestelmään on tutkittu ja todistettu lukuisissa in vitro-kokeissa sekä myös eläinkokeissa, ja kliinisissä kokeissa [17] Erityisen tärkeänä pidetään fagosyyttien, luonnollisten tappajasolujen sekä dendriittisolujen ja makrofaagien aktiviteetin lisääntymistä (34).  Myöskin T-helper solujen määrä lisääntyy, johtuen erilaisten sytokiinien (TNF-a, IL 1, IL 6, g-interferon), b-endorfiinin ja tulehdusvälittäjäaineiden (CRP) vapautumisesta. Tämä selittää hyvin misteliterapian aiheuttaman  kuumeen ja tulehduksen stimulaation. Tosin potilaat reagoivat mistelipistoksiin hyvin yksilöllisesti erilailla, riippuen optimaalisesta annostelusta ja yksilöllisestä immunologisesta reagointi kyvystä [19].

Mistelilektiinin vaikutuksesta voidaan todeta huomattava  fas-ligandien induktio  lymfosyytteihin [20]. Näiden ligandien avulla kykenevät lymfosyytit laukaisemaan fas-reseptori-positiivisissa tuumorisoluissa apoptoottisen solukuoleman. Tällä tavalla  mistelilektiinit, sen lisäksi että ne sitoutuvat suoraan  tuumorisolun seinämään, ne myös epäsuorasti aktivoitujen fas-L-lymfosyyttien kautta vaikuttavat tuumorisolun kuolemaan.

Anti-mutageeniset ja immunologiset suojavaikutukset

DNA muutoksia voi syntyä itsestään tai esim. UV-säteilystä, radioaktiivisesta säteilystä tai sytostaattihoidoista johtuen. Parhaimmassa tapauksessa tämä johtaa solujen kuolemaan, pahimmassa tapauksessa geneettisesti muuttuneiden solujen lisääntymiseen ja siten syöpäsairauteen. Tässä tapauksessa misteliuute vaikuttaa suojaavasti vähentämällä huomattavasti DNA-vaurioiden esiintyvyyttä ihmisen lymfosyyteissä [21]. Tämä johtaa parempaan immuunitoimintaan: sytostaattien vastustuskykyä tukahduttava vaikutus vähenee [22].

Nämä tutkimustulokset antavat tukevan pohjan kemoterapian ja misteliterapian yhdistämiseen, mikä aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa ei pelkästään ole osoittanut parantunutta kemoterapian siedettävyyttä, mutta myös todistanut positiivista synergista vaikutusta kasvainten taantumisessa ja potilaiden eloonjäämisajassa [23-26].

Kirjallisuus (vaikutusmekanismit)

[1] Pfüller, U.: Chemical constituents of European Mistletoe, in Büssing A. (ed.) Mistletoe. The Genus Viscum. Harwood academic publishers 2000, 101 – 122

[2] Fischer, S., Scheffler, A., Kabelitz, D.: Stimulation of the specific immune system by mistletoe extracts. Anti-Cancer Drugs 8, Suppl. 1, 1997, S33 - S37

[3] Stettin, A., Schultze, J.L., Stechemesser, E., Berg, P.A.: Anti-mistletoe lectin antibodies are produced in patients during therapy with aqueous mistletoe extract derived from Viscum album L. and neutralize lectin-induced cytotoxicity in vitro. Klinische Wochenschrift 68, 1990, 896 – 900

[4] Hajto, T., Hostanska, K., Frei, K. et al.: Increased secretion of tumor necrosis factor alpha, Interleukin 1, and Interleukin 6 by human mononuclear cells exposed to beta-galactosidespecific lectin from clinically applied mistletoe extract. Cancer Research 50, 1990, 3322 – 3326

[5] Schultze, J.L., Stettin, A., Berg, P.A.: Demonstration of specifically sensitized lymphocytes in patients treated with an aqueous mistletoe extract (Viscum album L.). Klinische Wochenschrift 9, 1991, 397 – 403

[6] Schultze, J.: Zelluläre Immunreaktionen bei mit einem Mistelextrakt therapierten Patienten. Dissertation Universität Tübingen 1992, 85 – 89

[7] Joller, P.W., Menrad, J.M., Schwarz, T. et al.: Stimulation of cytokine production via a special standardized mistletoe preparation in an in vitro human skin bioassay. Arzneimittel Forschung/Drug Research 46, 1996, 649 – 653

[8] Stein, G.M., Berg, P.A.: Flow cytometric analyses of the specific activation of peripheral blood mononuclear cells from healthy donors after in vitro stimulation with a fermented mistletoe extract and mistletoe lectins. European Journal of Cancer 34, 1998, 1105 – 1110

[9] Büssing, A., Regnery, A., Schweizer, K.: Effects of Viscum album L. on cyclophosphamidetreated peripheral blood mononuclear cells in vitro: sister chromatid exchanges and activation/ proliferation marker expression. Cancer Letters 94, 1995, 199 – 205

[17] Kienle, G.S., Kiene, H.: Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Schattauer Verlag Stuttgart New York 2003

[18] Hülsen, H., Mechelke, F.: In vitro effectiveness of a mistletoe preparation on cytostaticdrug-resistant human leukemia cells. Naturwissenschaften 74, 1987, 144

[19] Valentiner, U., Pfüller, U., Baum, C., Schumacher, U.: The cytotoxic effect of mistletoe lectins I, II and III on sensitive and multidrug resistant human colon cancer cell lines in vitro. Toxicology 171, 2002, 187 – 199

[20] Doser, C., Doser, M., Hülsen, H., Mechelke, F.: Influence of carbohydrates on the cytotoxicity of an aqueous mistletoe drug and of purified mistletoe lectins tested on human Tleukemia cells. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 6, 1989, 647 – 651

[21] Endo, Y., Tsurugi, K., Franz, H.: The site of action of the A-chain of mistletoe lectin I on eukaryotic ribosomes – The RNA N-glycosidase activity of the protein. Febs Letters 231, 1988, 378 – 380

[22] Büssing, A.: Biologische Wirkungen der Mistel. Zeitschrift für Onkologie 2, 1999, 35 – 43

[23] Bantel, H., Engels, I.H., Voelter, W. et al.: Mistletoe lectin activates Caspase-8/FLICE independently of death receptor signaling and enhances anticancer drug-induced apoptosis. Cancer Research 59, 1999, 2083 – 2090

[24] Büssing, A.: Pharmakologische Wirkungen von Mistelextrakten, in Fintelmann V. (Hg.): Onkologie auf anthroposophischer Grundlage. Johannes M. Mayer Verlag Stuttgart 2002,  4, 18 – 19

[25] Büssing, A., Schaller, G., Pfüller, U.: Generation of reactive oxygen intermediates (ROI) by the thionins from Viscum album L. Anticancer Research 18, 1998, 4291 – 4296

[26] Braun, J. M., Ko, H. L., Schierholz, J. M. et al.: Application of standardized mistletoe

extracts augment immune response and down regulates metastastic organ colonization in murine models. Cancer Letters; 170, 2001, 25 – 31

[27] Drees, M., Fiebig, H. H.: Direkte zytotoxische Effekte von Mistelextrakten an humanen Tumorxenografts im Kolonieassay und in der Nacktmaus, in: Scheer R., Becker H., Berg P. A. (Eds.): "Grundlagen der Misteltherapie". Hippokrates-Verlag Stuttgart 1996, 283 – 293

[28] Klopp, R., Niemer, W., Goedings, P., Schmidt, W., Beuth, J.: Änderungen der Mikrozirkulation im Tumor und umgebenden Gewebe nach Anwendung von standardisiertem Mistelextrakt. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2003, 35, 5 – 14

[29] Frantz, M., Jung, M. L., Ribereau-Gayon, G., Anton, R.: Modulation of mistletoe lectins cytotoxicity by carbohydrates and serum glycoproteins. Arzneimittelforschung/Drug Research 50, 2000, 471 – 478

[30] Stumpf, C., Ramirez-Martinez, S., Becher, A., Stein, G. M., Büssing, A., Schietzel, M.: Intratumorale Mistelapplikation bei stenosierendem Rezidiv eines Cardia-Carcinoms. Erfahrungsheilkunde 46, 1997, 509 – 513

[31] Stumpf, C., Schietzel, M.: Intrapleurale Instillation eines Extraktes aus Viscum album (L.) zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnostik und Therapie 15, 1994, 57 – 62

[32] Kim, M.H., Lee S.H., Kim, S.C. et al.: Comparative study on the effects of a Viscum album (L.) extract (mistletoe) and doxycycline for pleurodesis in patients with malignant

pleural effusion. Korean Journal of Medicine 57, Suppl. 2, 1999

[33] Berg, P.A., Stein, G.M.: Beeinflusst die Misteltherapie die Abwehr epithelialer Tumoren? Eine kritische immunologische Analyse. Deutsche Medizinische Wochenschrift 100, 26, 2001, 339 – 345

[34] Stein, G.M., Büssing, A., Schietzel, M.: Activation of dendritic cells by an aqueous mistletoe extract and mistletoe lectin-3 in vitro. Anticancer Research 22, 2002, 267 – 274

[35] Büssing, A., Rosenberger, A., Stumpf, C., Schietzel, M.: Entwicklung lymphozytärer Subpopulation bei Tumorpatienten nach subkutaner Applikation von Mistelextrakten. Forschende Komplementärmedizin 6, 1999, 196 – 204

[36] Büssing, A., Stein, G.M., Pfüller, U., Schietzel, M.: Induction of Fas ligand (CD 95 L) by the toxic mistletoe lectines in human lymphocytes. Anticancer Research 19, 1999, 1785 – 1790

[37] Büssing, A., Azhari, T., Ostendorp, H. et al.: Viscum album L. extracts reduce sister chromatid exchanges in cultured peripheral blood mononuclear cells. European Journal of Cancer 30 A, 1994, 1836 – 1841

[38] Büssing, A., Jurin, M., Zarkovic, N. et al: DNA-stabilisierende Wirkungen von Viscum album L. – Sind Mistelextrakte als Adjuvans während der konventionellen Chemotherapie indiziert? Forschende Komplementärmedizin 3, 5, 1996, 244 – 248

[39] Gutsch, J.: Zum Stand der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie Erwachsener mit dem Mistelpräparat Helixor_. Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren 23, 1982, 523 – 541

[40] Gutsch, J., Kühne, A.J.A.: Pharmakologische und klinische Erfahrung mit dem Mistelextrakt Helixor. Die Heilkunst 99, 1986, 156 – 172

[41] Douwes, F.R., Wolfrum, D.I., Migeod, F.: Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie: Chemotherapie versus Chemotherapie plus „Biological Response Modifier“ bei metastasierendem kolorektalen Karzinom. Krebsgeschehen 18, 6 ,1986, 155 – 164

[42] Douwes, F.R., Kalden, M., Frank, G., Holzhauer P.: Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms, Deutsche Zeitschrift für Onkologie 20, 3, 1988, 63 – 67  

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Turvallisuus

Misteliuutteista on systemaattisia ja kattavia katsauksia koskien siedettävyyttä, sivuvaikutuksia ja yliherkkyysreaktiota. Löytyy myös toksisuustutkimuksia ja katsauksia keskusteluun: Misteli potentiaalisena tuumorikasvun aiheuttajana?([20-23] Lisäksi on  systemaattisia katsauksia tapausselostuksia yliherkkyysreaktioista [44,45] ja toksikologiasta [43]. Yksi tuoreempi julkaisu  kokosi yhteen erilaisia ilmoituksia ei-toivotuista vaikutuksista [40].

Kaiken kaikkiaan osoittautuu mistelihoito hyvin siedetyksi; pistoskohdan reagointi ( punoitus, turvotus kutina, kipu ) on yleistä ja satunnaisesti ilmenee ”flunssan” kaltaisia oireita. Näitä ilmenee yleensä vain hoidon alussa tai annoksen noston yhteydessä. Oireet ovat annosriippuvaisia ja vaimenevat säännönmukaisesti  nopeasti ja spontaanisti. Yliherkkyysreaktioita esiintyy satunnaisesti. Yksityiskohtaisesti:

Siedettävyys, riski kliinisten tutkimusten valossa 

Kaikki käytettävissä olevat sekä prospektiiviset ja retrospektiiviset tutkimukset ( verrokkiryhmin tai ilman, onkologisin ja ei-onkologisin indikaatioin) että kaikki varsinaiset siedettävyys tutkimukset käytiin läpi sivuvaikutus ilmoitusten pohjalta. Kasuistiikka huomioitiin vain siinä määrin kuin sillä oli erityistä merkitystä sivuvaikutusten arviointiin. Tutkimukset koskivat ensisijaisesti misteliuut-teen ihonalaista annostelua, mutta myös intravenöösiä ja iv-infuusiota, intra-arterialista, intratumo-raalista, peritumoraalista, intrapleuraalista, intraperitoneaalista ja intraperikardiaalista antotapaa, kuten myös hoitoa raskausaikana. Näissä tutkimuksissa dokumentoitujen potilaiden määrä on huo-mattavasti yli 10 000, mikä vastaa useita miljoonia misteli-injektioita. Yksityiskohtien suhteen viit-taan kyseisiin katsauksiin [21-23].
Yhteenvetona voidaan todeta:

Misteliuutteen (HELIXOR®) turvallisuuden, toksisuuden ja mahdollisten yhteisvaikutusten kartoittamiseksi standardi kemoterapian (Gemcitabiini)  yhteydessä potilailla, joilla on pitkälle edennyt kasvain tutkitaan yksityiskohtaisesti parasta-aikaa faasi-I tutkimuksella USA:ssa ( National Center for Complementary and Alternative Medicine (National Institute of Health)).[34] Ensimmäisessä väliarviossa todettiin hyvä siedettävyys ilman annosta rajoittavaa toksisuutta kuten ei myöskään vaikutusta Gemcitabiinin plasmakonsentraatioon.[35]

Tapausselostukset yliherkkyysreaktioista ja erityisistä sivuvaikutuksista

On julkaistu tapausselostuksia allergisista tai allergistyyppisistä reaktioista, jotka voivat poikkeustapauksissa olla vakavia: Quincken ödema, hengenahdistus ja aina anafylaktiseen shokkiin asti. 20 vuoden ajalta vuoteen 2000 on tullut tietoon kahdeksan tämänkaltaista tapausta [1,10,13,37,39,41, 45,49], jotka käsittivät anafylaktisen reaktion, akuutin astman, allergisen koliitin, allergisen nuhan, yleistyneen eryteeman nekroottisin aluein, korkean kuumeen, urtikarian ja Quincken ödeman mistelihoidon aikana. Tämän lisäksi on kaksi kuvausta sarkoidoosin tai paikallisen imusolmukkeen ilmaantumisesta mistelihoidon aikana (ks.[49]). Stein päätyi näiden 8+2 tapauksien systemaattisessa syyseuraus suhteen arvioinnissa tulokseen: mistelihoidon olevan aiheuttavana agenssina 3 kertaa epäselvä, 1 kerran mahdollinen ja 6 kertaa todennäköinen tai hyvin todennäköinen [45]. Tämän jälkeen on julkaistu vielä 5 muuta tapausselostusta vaikeista allergisista tai allergistyyppisistä reaktioista [3,12,17]

Tämän lisäksi Tübingenin yliopiston immunologinen laboratorio tutki immunologisesti heille ilmoitetut 43 sivuvaikutustapausta. Näistä 16 tapauksessa oli kyse paikallisreaktion ilmestymisestä ( punoitus, turvotus, kutina eksanteema), 27 tapauksessa systeemisestä reaktiosta( yleistynyt urtikaria, Quincken  ödema, nuha, konjunktiviitti, korkea kuume, vaikea myalginen reaktio, anafylaktinen reaktio). 34:n potilaan kohdalla todettiin yhteys mistelihoitoon, 9:n kohdalla yhteys oli epätodennäköinen. Misteli uutteen uudelleen annostelun yhteydessä oireet uusivat useilla, osalla ei. [44-46] 

Muita tutkimuksia

Äskettäin julkaistiin katsaus ei-toivotuista tapahtumista (ET), jotka sattuivat ajallisesti mistelihoidon  aikana.[40] Tähän valittiin ilman tarkemmin kuvattuja kriteereitä 25 tutkimusta 138:sta kliinisestä tutkimuksesta. Näistä 13:sta (prospektiivisia vertailevia tutkimuksia) oli maininta ET:sta. Näiden lisäksi 14 muilla kriteereilla valittua erilaisin tavoin toteutettua tutkimusta, joissa oli myös mainintoja ET:sta. (kaikki nämä tutkimukset on jo käsitelty aiemmin tässä kirjoituksessa). Tämän lisäksi on koostettu tapausselostuksia ei toivotuista tapahtumista, jotka ovat jo mainittu yllä tai ovat paikallisia ja systeemisiä reaktioita tai kuvaavat immunologisia muutoksia (esim. eosinofiliaa). Myös lääkintäviranomaisille oli tehty ilmoituksia; kolmella viranomaisella oli ilmoituksia ET:sta. Koska näiden ilmoitusten kausaalista suhdetta misteliterapiaan ei oltu tutkittu, niin ei ole mahdollista erottaa lisäksi muiden terapioiden tai vaikutusten mahdollisia seuraamuksia suhteessa perussairauden aiheuttamiin komplikaatioihin ja vaivoihin. Siksi ilmoitukset eivät ole todella käyttökelpoisia.
Katsaus toksikologiaan kts.
[21,43]     

Selvityksiä ilman empiiristä taustaa

Toksikologisissa julkaisuissa käsitellään ristiriitaa kansanomaisen mielikuvan, misteli vaarallisena myrkkykasvina (”kuoleman suudelma”), ja sitä tukevan vähäisen empiirisen näytön  välillä tai jopa lähinnä vastakkaiseen suuntaan menevän empirian välillä. [25] Epäonnen kaiku (Unglücks-Fama) juontaa ehkä pohjoisesta mytologista, jonka mukaan Baldur jumala tapettiin mistelinuolella. Myös modernissa kirjallisuudessa löytyy useita ”kauhukertomuksia” mistelin nauttimisesta, mutta jotka puuttuvan tai virheellisesti välitetyn tiedon vuoksi eivät kuulu luoteltaviksi tässä yhteydessä. Esimerkkinä olkoon  European Journal of Cancer:n toimituksen [9] siteeraus: ” Toisin kuin asian puolestapuhujat haluavat meidän uskovan, on päinvastoin useita raportteja sivuvaikutuksista ja vakavista komplikaatioista misteliterapian jälkeen”. Jatkeena on lista 26:sta mistelihoidon sivuvaikutuksesta ja komplikaatiosta, jotka eivät sisällä pelkästään tunnettuja vaikutuksia immunomodulaatiosta kuten paikallisreaktio, lievä kuume ja vähäinen valkosolujen  lisääntyminen tai tunnetut hypotonian tai allergisen reaktion efektit, vaan sarjan vakavia vaikutuksia kuten sydänpysähdys, kooma, kuolema, delirium, hallusinaatiot, hepatiitti, pancreas verenvuoto, kouristuskohtaus, ripuli, kuivuminen jne.[9] Jos seuraa annettuja kirjallisuusviitteitä alkuperäisjulkaisuihin, niin löytää:

Mainitut dramaattiset vaikutukset olivat toksisuuskokeista eläimillä ja muiden kuin misteliuutteen aiheuttamia; ei ollut empiiristä perustaa suhteessa onkologiseen mistelihoitoon.  

Kasvaimen mahdollinen kasvu

Viime vuosina on keskusteltu uudelleen ja uudelleen misteliuutteesta potentiaalisena tuumorikasvun edistäjänä. Lähteet ovat seuraavat:

Käsiteltyjen moninaisten solututkimusten kuten n.110 eläinkokeen pohjalta ja tällä hetkellä yli 100 kliiniseen tutkimukseen [18,19,32,38] perustuen ei löydy pohjaa kasvaimen kasvun lisääntymiselle.

Kaiken kaikkiaan ei toistaiseksi ole pitävää todistetta tuumoria indusoivasta kasvusta. (yksityiskohdat empiiriseen todistusaineistoon kts.[20]

Yhteenveto ja kommentit:

Kaiken kaikkiaan soittavat tutkimukset hyvää misteliuutteen siedettävyyttä. Harmittomat paikallisreaktiot ovat yleisiä ja satunnaisesti esiintyy flunssan kaltaisia oireita, mitkä molemmat ovat annossidonnaisia; satunnaisesti saataa ilmetä myös yliherkkyysreaktioita.

Tavanomaisen ihonalaisen annostelun ylittävä korkea-annoksinen tai intravenöösi, intrapleuraalinen, intraperitoneaalinen, intraperikardiaalinen, intratumoraalinen, intra-arterielli annostelu tulisi jättää spesialisteille; tämän rajoituksen myötä voidaan myös näitä aplikaatiomuotoja pitää turvallisina. Pitävää viitettä tuumorikasvuun mistelihoidon aiheutamana ei ole toistaiseksi löydetty. Tutkimukset koskien vaarattomuutta  ja riskejä on valtaosin kuvattu systemaattisesti ja läpinäkyvästi enemmän tai vähemmän täydellisen informaation kanssa; jotkin tapaukset koskien sivuvaikutuksia ovat kuitenkin polemiikin varjostamia ja tämä vaikeuttaa empiirisen havainnon ja persoonallisen mielipiteen erottamista toisistaan.

Kirjallisuus (tuvallisuus)

[1] Allergische reacties op Iscador. Geneesmiddelenbulletin 32, 97 (1998).

[2] Augustin, M., P. R. Bock, J. Hanisch, M. Karasmann and B. Schneider, Safety and
efficacy of the long-term adjuvant treatment of primary intermediate- to high-risk malignant melanoma (UICC/AJCC stage II and III) with a standardized fermented
European mistletoe (Viscum album L.) extract. Arzneim -Forsch /Drug Res 55, 38-49 (2005).

[3] Bauer, C., T. Oppel, F. Rueff and B. Przybilla, Anaphylaxis to viscotoxins of mistletoe (Viscum album) extracts. Ann Allergy Asthma Immunol 94, 86-89 (2005).

[4] Burg, G., F. Nestle and R. Dummer, Neue Erkenntnisse zum malignen Melanom. Dt Ärztebl 94, A-1191-1196 (1997).

[5] Burger, A. M., U. Mengs, G. Kelter, J. B. Schüler and H. H. Fiebig, No evidence of stimulation of human tumor cell proliferation by a standardized aqueous mistletoe extrakt in vitro. Anticancer Res 23, 3801-3806 (2003).

[6] Büssing, A., G. M. Stein, C. Stumpf and M. Schietzel, Mistelextrakte bei lymphatischen Neoplasien. In Die Mistel in der Tumortherapie. Grundlagenforschung und Klinik. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, P. A. Berg and V. Fintelmann) pp. 301-314, KVC Verlag, Essen 2001.

[7] Capernaros, Z., The golden bough: the case for mistletoe. The European Journal of Herbal Medicin 1, 17-21 (1994).

[8] Dixon, J., Mistletoe poisoning. Br Med J I, 224 (1874).

[9] Ernst, E., Mistletoe for cancer? Eur J Cancer 37, 9-11 (2001).

[10] Friess, H., H. G. Beger, J. Kunz, N. Funk, M. Schilling and M. W. Büchler, Treatment of advanced pancreatic cancer with mistletoe: Results of a pilot trial. Anticancer Res 915-920 (1996).

[11] Gabius, H.-J., F. Darro, M. Remmelink, S. Andre, J. Kopitz, A. Danguy, S. Gabius, I. Salmon and R. Kiss, Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines and histotypic cultures by clinically relevant low doses of the galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts. Cancer Investigation 19, 114-126 (2001).

[12] Gutsch, J., Außergewöhnlicher Krankheitsverlauf bei metastasierendem Mammakarzinom unter Misteltherapie nach pseudoallergischer Reaktion. In Die Mistel in der Tumortherapie. Grundlagenforschung und Klinik. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, P. A. Berg and V. Fintelmann) pp. 379-387, KVC Verlag, Essen 2001.

[13] Hagenah, W., I. Dörges, E. Gafumbegete and T. Wagner, Subkutane Manifestation eines zentrozytischen Non-Hodgkin-Lymphoms an Injektionsstellen eines Mistelpräparats. Dtsch med Wschr 123, 1001-1004 (1998).

[14] Hall, A. H., D. G. Spoerke and B. H. Rumack, Assessing mistletoe toxicity. Ann Emerg Med 15, 1320-1323 (1986).

[15] Harvey, J. and D. G. Colin-Jones, Mistletoe hepatitis. Br Med J 282, 186-187 (1981).

[16] Hausschild, A., Therapie des malignen Melanoms - Qualitätssicherung und Perspektiven. Onkologie 2, 412-422 (1996).

[17] Hutt, N., M. Kopferschmitt-Kubler, J. Cabalion, A. Purohit, M. Alt and G. Pauli, Anaphylactic reactions after therapeutic injection of mistletoe (Viscum album L.). Allergol Immunopathol (Madr) 29, 201-203 (2001).

[18] Kienle, G. S., F. Berrino, A. Büssing, E. Portalupi, S. Rosenzweig and H. Kiene, Mistletoe in cancer - a systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res 8, 109-119 (2003).

[19] Kienle, G. S. and H. Kiene, Die Mistel in der Onkologie - Fakten und konzeptionelle Grundlagen, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2003.

[20] Kienle, G. S. and H. Kiene, Stellenwert, Dosierung und Gefährlichkeit (Tumorenhancement) des ML I - immunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen. In Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. pp. 301-332, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2003.

[21] Kienle, G. S. and H. Kiene, Verträglichkeit, Nebenwirkungen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Toxizität. In Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. pp. 591-607, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2003.

[22] Kienle, G. S., Kiene, H. and Albonico, H. U. Health Technology Assessment Bericht Anthroposophische Medizin. Erstellt im Rahmen des Programm Evaluation Komplementärmedizin (PEK) des Schweizer Bundesamtes für Sozialversicherung. 2005.

[23] Kienle, G. S., H. Kiene and H. U. Albonico, Anthroposophische Medizin in der klinischen Forschung. Wirksamkeit, Nutzen, Wirtschaftlichkeit, Sicherheit. Im Druck, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2006.

[24] Kleeberg, U. R., S. Suciu, E. B. Bröcker, D. J. Ruiter, C. Chartier, D. Liénard, J. Marsden, D. Schadendorf and A. M. M. Eggermont, Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial: rIFN-a2b versus rIFN-g versus Iscador M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 40, 390-402 (2004).

[25] Krenzelok, E. P., T. D. Jacobsen and J. Aronis, American Mistletoe Exposures. Am J Emerg Med 15, 516-520 (1997).

[26] Kuehn, J. J., Langfistig guter Verlauf unter Misteltherapie bei einem Patienten mit einem zentroblastisch-zentrozytischen Non-Hodgkin-Lymphom. Dtsch med Wschr 124, 1414-1418 (1999).

[27] Kuehn, J. J., Misteltherapie bei malignen Lymphomen - Neue Erkenntnisse und Erfahrungen im Rahmen einer prospektiven Kasuistikserie bei Patienten mit follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen. In Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, V. Fintelmann, F. H. Kemper and H. Schilcher) pp. 477-489, KVC Verlag, Essen 2005.

[28] Kunze, E., H. Schulz, M. Adamek and H.-J. Gabius, Long-term administration of galactoside-specific mistletoe lectin in an animal model: no protection against Nbutyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a relevant local cellular immune response. J Cancer Res Clin Oncol 126, 125-138 (2000).

[29] Kunze, E., H. Schulz, H. Ahrens and H.-J. Gabius, Lack of an antitumoral effect of immunomodulatory galactoside-specific mistletoe lectin on N-methyl-N-nitrosoureainduced urinary bladder carcinogenesis in rats. Exp Toxic Pathol 49, 167-180 (1997).

[30] Kunze, E., H. Schulz and H.-J. Gabius, Inability of galactoside-specific mistletoe lectin to inhibit N-methyl-N-nitrosourea-induced tumor development in the urinary bladder of rats and to mediate a local cellular immune response after long-term administration. J Cancer Res Clin Oncol 124, 73-87 (1998).

[31] Lange Wantzin, G., K. Thomsen and N. I. Nissen, Alvorlige bivirkninger efter mistelenekstraktbehandling. Ugeskr Laeger 145, 2223-2224 (1983).

[32] Mabed, M., L. El-Helw and S. Sharma, Phase II study of viscum fraxini-2 in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 90, 65-69 (2004).

[33] Maier, G. and H. H. Fiebig, Absence of tumor growth stimulation in a panel of 16 human tumor cell lines by mistletoe extracts in vitro. Anti-Cancer Drugs 13, 373-379 (2002).

[34] Mansky, P. J., J. Grem, D. B. Wallerstedt, B. P. Monahan and M. R. Blackman, Mistletoe and Gemcitabine in patients with advanced cancer: A model for the phase I study of botanicals and botanical-drug interactions in cancer therapy. Integr Cancer Ther 2, 345-352 (2003).

[35] Mansky, P. J., Wallerstedt, D. B., Monahan, B. P., Lee, C., Swain, S. M., Evande, R. and Blackman, M. R. Mistletoe extract/gemcitabine combination treatment: An interim report from the NCCAM/NCI physe I study in patients with advanced solid tumors. 2004.

[36] Matthes, H., Onkologische Misteltherapie (Viscum album L.) aus klinischanthroposophischer Sicht. In Die Mistel in der Tumortherapie. Grundlagenforschung und Klinik. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, P. A. Berg and V. Fintelmann) pp. 253-274, KVC Verlag, Essen 2001.

[37] Ottenjann, R., Allergische Kolitis auf Mistelextrakt. Selecta 29 (1992).

[38] Piao, B. K., Y. X. Wang, G. R. Xie, U. Mansmann, H. Matthes, J. Beuth and H. S. Lin, Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res 24, 303-309 (2004).

[39] Pichler, W. J., Allergie auf Mistelextrakt. Dtsch med Wschr 116, 1333-1334 (1991).

[40] Saller, R., S. Kramer, F. Iten and J. Melzer, Unerwünschte Wirkungen der Misteltherapie bei Tumorpatienten - Eine systematische Übersicht. In Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, V. Fintelmann, F. H. Kemper and H. Schilcher) pp. 367-403, KVC Verlag, Essen 2005.

[41] Seidemann, W., Allergische Rhinitis durch Misteltee (Viscum album). Allergologie 7, 461-463 (1984).

[42] Silver, S., Trial results warn of dangers in the use of mistletoe extract. Lancet Oncol 2, 196 (2001).

[43] Stein, G. M., Toxicology of mistletoe and their components. In Mistletoe. The Genus Viscum. (Ed. A. Büssing) pp. 183-194, Hardwood Academic Publishers, Amsterdam 2000.

[44] Stein, G. M. and P. A. Berg, Characterisation of immunological reactivity of patients with adverse effects during therapy with an aqueous mistletoe extract. Eur J Med Res 4, 169-177 (1999). 

[45] Stein, G. M. and P. A. Berg, Adverse effects during therapy with mistletoe extracts. In Mistletoe. The Genus Viscum. (Ed. A. Büssing) pp. 195-208, Hardwood Academic Publishers, Amsterdam 2000.

[46] Stein, G. M. and P. A. Berg, Immunologische Reaktivität von Patienten mit Mistel- Nebenwirkungen. In Die Mistel in der Tumortherapie. Grundlagenforschung und Klinik. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, P. A. Berg and V. Fintelmann) pp. 507- 516, KVC Verlag, Essen 2001.

[47] Timoshenko, A. V., Y. Lan, H.-J. Gabius and P. K. Lala, Immunotherapy of C3H/HeJ mammary adenocarcinoma with interleukin-2, mistletoe lectin or their combination. EEur J Cancer 37, 1910-1920 (2001).

[48] von Hagens, C., A. Loewe-Mesch, J. J. Kuehn, U. Abel and I. Gerhard, Prospektive kontrollierte nicht randomisierte Machbarkeits-Studie zu einer postoperativen simultanen Mistel-/Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom - Ergebnisse zu Rekrutierbarkeit, Immunparametern, Lebensqualität und Verträglichkeit. In Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, V. Fintelmann, F. H. Kemper and H. Schilcher) pp. 567-578, KVC Verlag, Essen 2005.

[49] Zürner, P., Sarkoidose nach Misteltherapie (Helixor)? arznei-telegramm 5, 51 (1992).

©  Dr.med. Gunver S. Kienle


Lisää lääketurvallisuudesta

Misteliuutteet ovat yleisesti hyvin siedettyjä eivätkä ole osoittaneet toksisia haittoja edes pitkäaikaisesti annetuissa korkeissa annoksissa syöpäpotilailla. Hepato-, nefro- ja hemotoksisuus suljettiin selkeästi pois [1]. Myös koskien akuuttia, sub-akuuttia ja kroonista toksisuutta, kaupallinen misteliuute todettiin eläinkokeissa ei-toksiseksi suonensisäisesti tai ihonalaisesti annettuna [2]. Jopa maksimiannoksilla volyymiin nähden, mitään haittoja ei voitu todeta eläimillä makroskooppisella tai mikroskooppisella tasolla.

Ristiriita misteliuutteiden ilmeisistä sytotoksista in-vitro-vaikutuksista sekä eristettyjen misteli lektiinien korkeasta myrkyllisyydestä (LD 50 ML 1:28 microg/bw) ja toisaalta toksisuuden puute kun annostellaan parenteraalisesti, voidaan selittää mistelilektiinien ja misteliuutteen muiden komponenttien vuorovaikutuksella, sitoutumisella seerumin glykosiloituihin aineisiin (lähinnä haptoglobiini) ja muihin kehon nesteisiin [3] ja varsinkin lektiinipitoisuuden neutralisoitumisella erityisillä lektiinivasta-aineilla [4].
Jopa mutageeniset, genototoksiset ja immunotoksiset vaikutukset pystyttiin pitkälti sulkemaan pois testien perusteella [2,5].
Oleellinen vuorovaikutus muiden lääkkeiden kanssa sytokromioksidaasi P450 tai sen alaryhmien kanssa induktion kautta, kuten muiden fytolääkeaineiden kuten mäkikuisman tai kava kavan kohdalla, on myös voitu laajalti sulkea pois [5].

Misteliterapian sivuvaikutukset eivät oikeastaan ole muuta kuin toivottujen tulehdus-, ja immunostimulointivaikutusten liiallista esiintymistä.[6]. Paikalliset tulehdusreaktiot ovat suhteellisen tavallisia ihonalaisilla injektioalueilla; tämä on yhdenmukaista solutason viivästyneen immuunivasteen reaktion kanssa ja on siksi oleellinen indikaattorireaktio immunologisesti tehokkaalle annokselle. Vasta kun halkaisija on yli 5 cm, toivottu koko on ylitetty. Myös kuume tai paikallisesti turvonneet imusolmukkeet ovat mahdollisia. Kaikissa näissä tapauksissa, annoksen pienentäminen on suositeltavaa aloitettaessa uudelleen oireiden rauhoituttua täysin.  Allergiset-  tai pseudo-allergiset reaktiot (urtikaria tai makulopapuloottinen eksantema, harvemmin angioneuroottinen ödeema ja bronkkiaalispasmit, erittäin harvinainen anafylaktinen shokki) ovat epätavallisia [7].  Kuitenkin pitää todeta, että henkilöt joilla on jo olemassa olevia allergioita, atopiaa tai autoimmuunisairauksia, saattavat reagoida herkemmin ja ovat useammin allergisia mistelipistoksille. Tällaisille henkilöille on suositeltavaa käyttää misteliuutevalmistetta, jossa on pienempi lektiinipitoisuus ja käyttää pienempää annostusta sekä nostaa annostusta hitaammin.

Kirjallisuus

[1] Böcher, E., Stumpf, C., Büssing, A., Schietzel, M.: Prospektive Bewertung der Toxizität hochdosiert Viscum album L.-Infusionen bei Patienten mit progredienten Malignomen. Zeitschrift für Onkologie 28, 4, 1996, 97 – 106

[2] Stein, G.M.: Toxicology of mistletoe extracts and their components, in Büssing, A.(Ed.): Mistletoe. The Genus Viscum. Harwood academic publishers 2000, 183 – 194  

[3] Frantz, M., Jung, M. L., Ribereau-Gayon, G., Anton, R.: Modulation of mistletoe lectins cytotoxicity by carbohydrates and serum glycoproteins. Arzneimittelforschung/Drug Research 50, 2000, 471 – 478

[4] Stettin, A., Schultze, J.L., Stechemesser, E., Berg, P.A.: Anti-mistletoe lectin antibodies are produced in patients during therapy with aqueous mistletoe extract derived from Viscum album L. and neutralize lectin-induced cytotoxicity in vitro. Klinische Wochenschrift 68, 1990, 896 – 900

[5] Schierholz, J.M. et al: In Vorbereitung

[6] Berg, P.A., Stein, G.M.: Beeinflusst die Misteltherapie die Abwehr epithelialer Tumoren? Eine kritische immunologische Analyse. Deutsche Medizinische Wochenschrift 100, 26, 2001, 339 – 345 

[7] Stein, G.M., Berg, P.A.: Adverse effects during therapy with mistletoe extracts, in Büssing, A.(Ed.): Mistletoe. The Genus Viscum. Harwood Academic Publishers 2000, 195 – 208  

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Tehokkuus

Misteli onkologiassa- katsaus kliinisiin tutkimuksiin (Gunver Kienle, MD)

Lukuisia kliinisiä tutkimuksia on tehty misteliuutteen vaikuttavuudesta  onkologisten sairauksien hoidossa. On käytetty erilaisia tutkimusasetelmia(-menetelmiä). On pieniä sarjoja tapausselostuksia tai suurempia kohorttitutkimuksia, jotka yleensä keskittyy kysymykseen kuinka yleisesti tietyn mistelihoidon yhteydessä kasvain pienenee tai mikä on hoidon vaikutus kokonaisterveydelle (ennen-jälkeen vertailu). On myös prospektivisia vertailevia tutkimuksia (satunnaistettuja tai ei-satunnaistettuja) ja retrospektiivisia vertailevia tutkimuksia, joissa on verrattu sairauden kulkua mistelillä hoidetuilla myös muuta hoitoa samanaikaisesti saaneisiin tai ilman lisähoitoa olleisiin potilaisiin. Kaikilla näillä tutkimusasetelmilla erityiset käyttöaiheensa, etunsa ja haittansa, mahdollisuutensa ja rajoituksensa. Kaikki tutkimus asetelmat edellyttävät asiantuntisuuttaja huolellisuutta toteutuksessaanja niitä voi vain arvioida todistusarvonsa suhteen.

Vain suuret kontrolloidut tutkimukset (RCT= randomisoidut (=satunnaistetut) kontrolloidut tutkimukset) hyväksytään tämänhetkisen vallitsevan trendin  mukaisesti ja sitä vastoin vähätellään voimakkaasti muita tutkimuksia. Ideaaliolosuhteiden vallitessa RCT:t ovat toki täydellisiä, mutta niillä on käytännön todellisuudessa monia rajoituksia. Niiden priorisointi johtaa lukuisiin vääristymiin terveydenhuollossa ( esim. kaupallisuus-, karriääribias ja suurtenlukujenbias, keskiarvobias ja terapiaprioriteettibias )  sekä huomattaviin ristiriitatilanteisiin tutkimuksen ja medisiinan arkipäivän välillä, että eettisiin ongelmiin ja erilaisiin asymmetrisiin tuloksiin ( kts. pluralististen evaluaatiomallien välttämättömyys). Tämän vuoksi on järkevää luoda informaatiosynteesi erilaisten näyttömuotojen ( Evidenztypen ) pohjalta eikä pelkästään rajoittumalla RCT:n käyttöön. [1]

Eräs luonteenomainen piirre mistelitutkimuksessa on huomattava praktiikassa toimivien lääkärien oma-aloitteinen tutkimus tämän terapian hyödyistä ja tutkimus sen erityisistä käyttöalueista sekä pyrkimys kommunikoida tulosten pohjalta. Niitä ei ole tehneet vain lääketeollisuus ja yliopistolai-tokset. Tämä osoittaa huomattavaa paneutumista  ja käytännönläheistä tutkimusta, joka aiheuttaa usein metodisten ja formaalisten standardien puutteita , jotka voidaan hoitaa suurten tutkimusyksikkköjen infrastruktuurein ja taloudellisten panostusten kautta.

Tällä hetkellä on olemassa 94 kliinistä tutkimusta ( kaksi tutkimusta hylättiin perättöminä; yksityiskohdat kts.[5,6] ).joissa on tutkittu antroposofisten mistelivalmisteiden ( abnoba Viscumâ, Helixorâ, Iscadorâ, Iscar, Iscusinâ, Isorelâ),terapeuttista vaikutusta kasvainpotilaisiin ( valintakriteeri) suhteessa:

Menetelmällisesti on kyseessä

Nämä tutkimukset kohdistuivat mistelihoitoon

Tässä ei ole huomioitu tutkimuksia mistelihoidon immunomodulaatiosta  eikä siedettävyydestä ja turvallisuudesta, jotka on arvioitu erikseen.

Tutkimukset arvioitiin kriittisesti menetelmällisen laatunsa puolesta [2-6]; joka tulee arvioida erilaisten tutkimustapojen mukaan erilaisin laatukriteerein, koska kulloinkin erilaisilla aspekteilla on erilainen painoarvo. Kyseisten tutkimusten menetelmällinen laatu vaihteli huomattavassa määrin. Erityisesti prospektiivisten tutkimusten ( vertailevia ja ei vertailevia) joukossa on huolellisesti tehtyjä ja puutteellisesti julkaistuja tutkimuksia. Retrospektiivisissä vertailevissa tutkimuksissa oli usein vakavia puutteita. Vertailtavuutta ei oltu usein tutkittu; vain harvoissa oli varmistettu vertailtavuus tärkeimpien prognostisten tekijöiden suhteen. Äskettäin julkaistiin kaksi kalliilla menetelmillä tehtyä farmakoepidemiologista retrolektiivistä tutkimusta, joissa vertailtavuus on optimoitu ja laatu on huomattavasti parempaa.

Loppupäätelmänä tutkimustenvaltaenemmistön voidaan osoittavan misteliterapian etuja. Laatu ja yksittäisten tutkimusten potentiaaliset heikkoudet huomioiden vaikuttaa parhaiten osoitetun konventionaalisten syöpähoitojen ( komoterapia, sädehoito, leikkaus) sivuvaikutusten väheneminen. Hyvin todennäköistä on myös yleinen elämänlaadun paraneminen. Hyvin on osoitettu misteliuutteen injektioin indusoima tuumoriremissio. Tämä on sopusoinnussa prekliinisen sytotoksisuustutkimuksen ja eläinkokeiden kanssa. Tällaiset kasvainremissiot vaikuttavat olevan riippuvaisia sekä annostuksesta että antotavasta ja olevan enemmän poikkeuksia tavanomaisessa matala-annoksisessa mistelihoidossa. Elinajan pidentyminen mistelihoidon myötä on mahdollista ja vaikuttaa olevan riippuvainen sekä annostelun, emäpuun- ja valmistevalinnasta että yhteydessä mistelihoidon kestoon.

Lääkäreiltä pyydetään yhä uudestaan ymmärrettävämpää argumentointia yksilöllisestä hoidosta, joka sisältää sekä tietoista valintaa ja säätelyä annoksen, valmisteen, emäpuun, aplikaatio alueen- ja rytmin  että muiden interventioiden käytön suhteen, joka johtaisi vaikuttavuuden lisääntymiseen ja parempiin tuloksiin. Systemaattinen tutkimus tämän suhteen kuitenkin puuttuu; tätä teemaa ei pysty luonteensa vuoksi ylipäätään selvittää tavanomaisin tutkimustavoin.

[1] Kienle, G. S., Gibt es Gründe für Pluralistische Evaluationsmodelle? Limitationen der Randomisierten Klinischen Studie. Z ärztl Fortbild Qual Gesundh wes 99, 289-294 (2005).

[2] Kienle, G. S., F. Berrino, A. Büssing, E. Portalupi, S. Rosenzweig and H. Kiene, Mistletoe in cancer - a systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res 8, 109-119 (2003).

[3] Kienle, G. S. and H. Kiene, Die Mistel in der Onkologie - Fakten und konzeptionelle Grundlagen, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2003.

[4] Kienle, G. S. and H. Kiene, Kontrollierte klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung. Eine systematische Übersicht. In Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. (Ed. R. Scheer, R. Bauer, H. Becker, V. Fintelmann, F. H. Kemper and H. Schilcher) pp. 405-421, KVC Verlag, Essen 2005.

[5] Kienle, G. S., Kiene, H. and Albonico, H. U. Health Technology Assessment Bericht Anthroposophische Medizin. Erstellt im Rahmen des Programm Evaluation Komplementärmedizin (PEK) des Schweizer Bundesamtes für Sozialversicherung. 2005.

[6] Kienle, G. S., H. Kiene and H. U. Albonico, Anthroposophische Medizin in der klinischen Forschung. Wirksamkeit, Nutzen, Wirtschaftlichkeit, Sicherheit. Im Druck, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2006

© Dr. med. Gunver Kienle 


Mistelihoidon kliininen tehokkuus (D.Schlodder, MD; J.Schierholz, Ass Prof, MD, PhD)

Huolimatta valtavista ponnistuksista syövän tutkimuksessa, syöpää ei olla voitu nujertaa: taudin uusiutumista tapahtuu riippumatta parhaista leikkaustekniikoista ja tehokkaista lisäaineista. Kun etäpesäkkeitä ilmaantuu, paraneminen ei ole mahdollista paitsi muutamassa poikkeustapauksessa. Tässä tapauksessa palliatiivinen terapia on indikoitu, ei pelkästään elinkaaren pidentämistä varten, mutta myös parantamaan elämänlaatua mahdollisimman paljon.

Näissä tapauksissa mistelihoidoista on suuri apu: Laajojen kokemusraporttien, seurantatutkimuksien ja kliinisten tutkimusten perustella, monen potilaan elämänlaatua voidaan huomattavasti parantaa. Mistelihoitojen avulla kipujen kanssa on vähemmän ongelmia, potilaat nukkuvat paremmin, ruokahalu on parempi, krooninen väsymys vähenee ja potilaat ovat aktiivisempia sekä kohtaavat elämän rohkeammin [1,2]. Mikäli misteliterapia pystyy tosiaan huomattavasti parantamaan kliinisesti relevantteja parametreja, kuten eloonjäämisprosentti/elinaika, on seikka, mistä kiistellään . Kienle et al. löysi systemaattisessa misteliterapia-analyysissa, 66 retrospektiivisen tai ei-kontrolloidun tutkimuksen lisäksi,  23 kontrolloitua kliinistä tutkimusta (16 prospektiivista randomisoitua, 2 osittain (quasi) randomisoitua ja 5 prospektiivista kontrolloitua tutkimusta). Enemmistö tutkimuksista päätyi  tilastollisesti merkitsevään tulokseen misteliterapiaa saaneiden potilaiden hyväksi [3].
Prospektiivisista kontrolloiduista 12 tutkimuksesta, joissa oli hyviä tilastollisesti merkitseviä tuloksia misteliterapiaa saaneesta ryhmästä [4-15], 8 tutkimusta voitiin identifioida hyvillä tuloksilla suhteessa selviytymis-todennäköisyyteen [6-8, 12, 13-15], 1 suhteessa tuumorin pienenemiseen [5],
3 suhteessa elämänlaatuun [4,9-10]. 7 tutkimusta johtivat positiiviseen trendiin suhteessa elinaikaan ja tuumori-vapaaseen intervalliin.

18 tutkimusta tehtiin yliopistollisissa sairaaloissa tai suurilla hyvin varustetuilla klinikoilla, 3 kuntoutuskeskuksissa ja 2 suuremmilla vastaanotoilla. Yksi suuremmista plasebo-kontrolloiduista tutkimuksista julkaistiin ainoastaan tiivistelmänä, koska tutkimusta ei viety täysin loppuun ja alustavat tulokset eivät olleet laadullisesti valmistajan informaation mukaisia [16].  5 tutkimusta tarkkaili misteliterapiaa interventiona konventionaalisen kemo- tai radioterapian lisänä.  12 tutkimuksessa valittiin potilaiden adjuvanttiterapia asetelma leikkauksen tai radioterapian jälkeen. Suurin osa tutkimuksista ovat kuitenkin puutteellisia randomisoinnin, stratifikaation sekä potilasmäärän suhteen, joten tieteellinen arviointi on tuskin mahdollista. Mainita voisi: taudin ei-hyväksyttävä dokumentaatio (diagnoosi, vaihe, kesto, aikaisemmat terapiat, prognoosifaktorien arviointi); rekonstruktion puute/terapeuttisen intervention todistettavuus, tarkkailijan tulokset ja statistiikat; puutetta historiallisen kontrolliryhmän verrannollisista tiedoista; puute hoidon keskenjättäneiden listauksesta/nimeämisestä [16]. Melkein kaikki käytössä olevat terapiatutkimukset julkaistiin lehdissä, joilla ei ole riittävää kollegiaalista arviointijärjestelmää (siksi tieteellisesti hyväksytty asiantuntemus puuttuu). Tässä vaiheessa aina huolestuttava valinnan puolueellisuus astuu kuvaan – taipumus julkaista positiiviset tulokset ja jättää huomioimatta negatiiviset. Tämä koskee toki myös kliinisiä sytostaatti kemoterapiatutkimuksia, jotka lisäksi voidaan normaalisti järjestää ei-sokkona ja jotka vielä ovat olleet pelkästään osittain randomisoituja [18].

Tutkimukset ovat merkittävän heterogeenisia suhteessa interventioon, potilaiden ominaispiirteille, kliiniselle diagnoosille, tulosten mittaustapaan, kliiniseen suunniteluun, metodiseen laatuun ja sekä positiivisen, että negatiivisen harhan vaikutuksiin. Tästä johtuen, yhdistetty poikki-leikkausanalyysi näistä tutkimuksista ei ole mahdollinen. Monet näistä metodologisista virheistä koskien transparenssia ja täydellisen kliinisen informaation tarkastettavaksi jättämistä voidaan ratkaista, muut kriteerit ovat kuitenkin vaikeampia täyttää. Esimerkiksi kaksoissokkomahdollisuus häviää, koska ihoanalaiset misteli injektiot aiheuttavat paikallisia reaktioita riippuen annoksen koosta toisin kun plasebo. Tämän lisäksi misteliuutteet ovat asteittain tummempia mitä vahvempia konsentraatiot ovat, mikä olisi paljastavaa lääkärille, ja täten eettiset komiteat ovat luonnostaan kieltäneet kaksoissokkotyyppiset testit.
Tutkimuksen puolueellisuus on suuri ongelma, sillä etenkin potilaat jotka ovat palliatiivisessa vaiheessa, hyödyntävät usein myös muita täydentäviä vaihtoehtoja standardihoito-ohjeiden lisäksi, joista he eivät informoi tutkijaa. Toisen ongelman muodostavat henkilöt, jotka potilaspistokokeissa esiintyvien protokollalaiminlyöntien takia (10-50%) joutuvat jättämään hoidon kesken randomisoinnin jälkeen. Myöhempi hoitoaikomus ei vähentäisi mahdollista puolueellisuutta näin suurilla keskeytysmäärillä.
Potilailla on usein jo olemassa joko myönteinen tai kielteinen asenne vaihtoehtohoitoihin. Tämä johtaa siihen, että ainakin Saksassa on vaikea löytää vapaaehtoisia randomisoituun mistelitutkimukseen. Tästä johtuen, Dold et al.:lle meni n. 9 ½  vuotta tutkimuksensa rekrytointiin [4]. Tällaisessa ajassa terapeuttiset ja diagnostiset käytännöt muuttuvat. Pitkä tutkimuksen kesto johtaa vääjäämättä protokolla-laiminlyönteihin ja nämä eivät pelkästään johdu välttämättömistä muutoksista standardi-kemoterapiassa.

Useimmat mistelitutkimukset jotka on julkaistu tähän päivään mennessä, aloitettiin ennen kuin GCP-ICH  ohjeistus implementoitiin, joten sisäistä laaduntarkastusta tehtiin vain satunnaisesti. Useimmiten tutkimukset keskittyvät eloonjäämisprosentteihin tai oireiden vähenemisiin ja keskittyvät ainoastaan hyvin vähän elämänlaatuun liittyviin seikkoihin.  Silti kliinisesti reaaliset kohennukset elämän laadussa, kuten harvemmat depressio- ja väsymystapaukset, pienemmät infektiomäärät, harvemmat sivuvaikutukset kemoterapiasta ja vähäisemmät kivut, ovat asioita joihin pyritään enenevässä määrin kasvainterapiassa.
Toinen suuri ongelma täydentävien metodien kliinisessä arvioinnissa on niihin liittyvissä monimuotoisissa kliinisissä asetelmissa ; usein potilaille määrätään myös muita kasvisvalmisteita, ei-farmakologisia interventioita kuten musiikkiterapiaa, fysioterapiaa tai psykoterapiaa. Käytäntö, jossa komplementaarisia, moni-modulaariasia hoitomuotoja käytetään (jotka usein myös heijastavat oikeata potilastilannetta),  vaikeuttavat  yhden yksittäisen täydentävän komplementinarviointia [3].

Seuraavat toteamukset uusimmista tutkimuksista ovat helpompia tulkita kun perustaa informaation 20 vuoden takaisille ”oppimiskäyrille” misteliterapiasta:

Eräässä prospektiivisessa, randomisoidussa monikeskustutkimuksessa potilaita (miehiä/naisia), joilla oli suomuisa pään ja niskan karsinoomaa (levyepiteelikarsinooma), hoidettiin lisäksi/täydentävästi standardisoidulla lektiini- mistelivalmisteella. Potilasetuja ei voitu todeta suhteessa elämänlaatuun, tuumoria tuhoavien standarditerapioiden ei-toivottujen lääkevaikutusten suhteen, uusiutumiseen ja metastaasivapaaseen aikaan, eloonjäämisaikaan eikä immunologisiin reaktioihin [19]. 

GCP-mukaisessa tutkimuksessa (plasebokontrolloitu, prospektiivinen randomisoitu, kaksoissokko, monikeskustutkimus) naispuolisille rintasyöpäpotilaille annettiin standardisoitua lektiini- mistelivalmistetta täydentämään tavanomaista standardi terapiaa. Kun ottaa huomioon hoitoaikomuksen analyysin perusteella, terapiaryhmä päätyi huomattavasti parempiin tuloksiin suhteessa primääri-parametreihin (ei-toivotut lääkeainevaikutukset ja elämänlaatu). Tätä tutkimusta ei olla vielä julkaistu vertaistutkitussa julkaisussa, koska tutkimusta ei ole saatettu vielä loppuun ja tulokset ovat valmistajan mukaan alustavia [3,16].

Kontrolloitu kliininen tutkimus, jossa 38 potilasta (miehiä/naisia) joilla pahanlaatuisia glioomia (WHO vaihe II/IV) [11,12] johti seuraavaan tulokseen: 1) huomattavia parannuksia immuunistatuksessa ja elämänlaadussa aktiivisessa (terapia-) ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, 2) suuntaus pidempään uusintavapaaseen aikaan, 3) tilastotieteellisesti huomattava pidennys kokonaiseen eloonjäämisaikaan aktiivisessa (terapia) ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (9.9 + 2.1 kk). Nämä lupaavat tulokset pitää vielä vahvistaa  GCP-mukaisessa , prospektiivisessa, randomisoidussa, monikeskustutkimuksessa. Tulokset eivät vielä voi todistaa varmuudella misteliterapian tehokkuutta glioblastooma-tapauksissa.

Farmako-epidemiologisessa kontrolloidussa, retrolektiivisessä monikeskuskohorttitutkimuksessa (hyvän epidemiologisen käytännön mukaan) rekrytoitiin 689 naispuolista potilasta, joilla oli primaari rintasyöpä. Heitä hoidettiin vuodesta 1988 vuoteen 1997. Kontrolliryhmä (n=470 potilasta) saivat onkologista standarditerapiaa (leikkaus-, kemo- ja/tai säde- ja/tai hormonihoito), testiryhmä  (n=219 potilasta) sai lisäksi täydentävän lektiini standardoidun mistelivalmisteen. Testiryhmän täydentävä misteliuuteterapia johti huomattavaan standarditerapian sivuvaikutusten vähenemiseen [20].

Laajan pitkäaikaisen epidemiologisen tutkimuksen puitteissa, 369 naispotilasparin piirissä suoritettiin vertausparitutkimus sekä kaksi randomisoitua tutkimusta pienemmässä potilasryhmässä, jotta saataisiin selville pitkäaikaisten fermentoitujen misteliuuteterapioiden vaikutus eloonjäämisaikaan ja potilaiden itsesäätelyyn. Misteliuutteilla hoidettujen potilaiden elinaika oli tilastollisesti huomattavasti pidempi. Laskelmat yksittäisille tuumorityypeille johtivat tilastollisesti huomattaviin tuloksiin peräsuoli-, paksusuoli-, rinta-, ja pienisoluisessa bronkiaalikarsinoomissa, mutta eivät kuitenkaan vatsa- tai ei-pienisoluisessa bronkiaalikarsinoomassa. Myös itsesäätelyn aste korreloi tilastollisesti huomattavan paljon eloonjäämisajan kanssa ja potilaat (miehiä/naisia) jotka saivat misteliterapiaa osoittivat parempaa itsesäätelyä. Niistä potilaspareista jotka osoittivat identtisiä itsesäätelyäasteita, ne joita hoidettiin misteliuutteilla elivät huomattavasti pidempään. Tämä tulos osoittaa synergistä tehoa misteliterapian ja itsesäätelyn välillä ja kumoaa oletuksen, että pidempi eloonjäämisaika misteliterapian ansioista johtuu puolueellisesta valinnasta [7].

Suurimman osan yllämainituista metodologisista ongelmista pystyttiin voittamaan prospektiivisessa randomisoidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa, joka tehtiin lääkerekisteröintitutkimuksena GCP-ICH ohjeiden ja Kiinan viranomaisten sääntöjen mukaan. Tässä tutkimuksessa 233 mies- ja naispotilasta (keuhko-, rinta- ja munasarjasyöpä) saivat standardi kemoterapian lisäksi  komplementtina standardisoitua misteliuutetta (Helixor A) yksilöllisenä optimaaliannoksena tai lentinan – laajasti tunnettu fytoterapeuttinen aine Aasiassa jolla on todistettua tehoa immuunivasteeseen ja elämänlaatuun kemoterapian aikana. Kontrolliryhmään verrattuna, komplementaarinen misteliterapia johti huomattaviin kemoterapiaan liitettyjen sivuvaikutusten määrän ja vakavuuden vähenemiseen.  Kolme eri tapaa mitata elämänlaatua (Karnofsky performance index, FLIC kysely, TCM score) osoittivat yhdenmukaisesti tilastollisesti huomattavan kohennuksen elämänlaadussa, fyysisesssä statuksessa ja aktiivisuudesa sekä hyvänolontunteessa ja ruokahalussa. Kivun sekä väsymyksen tunteet puolestaan vähenivät [21]. Sokkouttamisen ongelma ratkaistiin tyylikkäästi seuraavalla tavalla:  lentinan kontrolliryhmä sai Kiinassa ja Japanissa hyvin tunnettua immuunijärjestelmää stimuloivaa ainetta ja tällä tavalla merkityksellisen vaikutuksen ja informaation puolueellisuuden todennäköisyyttä pystyttiin huomattavasti vähentämään.
Kaikki sisäiset ja ulkoiset laatukriteerit, kuten GCP-ICH:n mukainen toiminta ja tutkimuksen korkea transparenssi (yksityiskohtaiset potilastiedot, terapian modaliteetit, keskenjättäneet, alaryhmä- analyysit) tulevat olemaan suuntaa-antavia kaikille tuleville mistelitutkimuksien laadulle.

Kirjallisuus

[1] Matthes, H.: Onkologische Misteltherapie aus klinisch-anthroposophischer Sicht, in Scheer, R. et al (Hrg.). Die Mistel in der Tumortherapie. KVC Verlag, Essen 2001, 253 – 274

[2] Liedtke, S.: Wie Patienten durch Misteltherapie gewinnen. Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren 12, 2002, 806

[3] Kienle, G.S., Berino, F., Büssing, A. et al: Mistletoe in cancer – a systematic review in controlled clinical trials. European Journal of Medical Research 8, 2003, 109 – 119

[4] Dold, U., Edler, L., Mäurer, H.Ch. et al.: Krebszusatztherapie beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom. Georg Thieme, Stuttgart, New York 1991

[5] Douwes, F.R., Kalden, M., Frank, G., Holzhauer, P.: Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 20, 3, 1988, 63-67

[6] Fellmer, Ch., Fellmer, K.E.: Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador“. Krebsarzt 21, 3, 1966, 174-185

[7] Grossarth-Maticek, R., Kiene, H., Baumgartner, S., Ziegler, R.: Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 7, 3, 2001, 57-78

[8] Gutsch, J., Berger, H., Scholz, G., Denck, H.: Prospektive Studie beim radikal operierten Mammakarzinom mit Polychemotherapie, Helixor_ und unbehandelter Kontrolle. Onkologie 4, 1988, 94-100

[9] Heiny, B.M.: Additive Therapie mit standardisiertem Mistelextrakt reduziert die Leukopenie und verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema). Krebsmedizin 12, 1991, 1-14

[10] Heiny, B.M., Albrecht, V.: Komplementäre Therapie mit Mistellektin-I-normiertem Extrakt. Lebensqualitätsstabilisierung beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom – Fakt oder Fiktion? Med Welt 48, 1997, 419-423

[11] Lenartz, D., Dott, U., Menzel, J., Schierholz, J.M., Beuth, J.: Immunoprotective activity of the galactoside-specific lectin from mistletoe after tumor destructive therapy in glioma patients. Anticancer Research 16, 1996, 3799-3802

[12] Lenartz, D., Dott, U., Menzel, J., Beuth, J.: Survival of glioma patients after complementary treatment with galactoside-specific lectin from mistletoe. Anticancer Research 2000, 2073 – 2076

[13] Salzer, G.: Prospektiv randomisierte Studie: Operiertes Magenkarzinom – Adjuvante Behandlung mit Iscador. Dtsch Zschr Onkol 20, 4, 1988, 90-93

[14] Salzer, G., Havelec, L.: Rezidivprophylaxe bei operierten Bronchuskarzinompatienten mit dem Mistelpräparat Iscador – Ergebnisse eines klinischen Versuchs aus den Jahren 1969-1971. Onkologie 1, 6, 1978, 262-267

[15] Salzer, G., Havelec, L.: Adjuvante Iscador-Behandlung nach operiertem Magenkarzinom. Ergebnisse einer randomisierten Studie. Krebsgeschehen 15, 4, 1983, 106-110

[16] Wetzel, D., Schäfer, M.: Results of a randomised placebo-controlled multicentre study with PS76A2 (standardised mistletoe preparation) in patients with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Phytomedicine Supplement II, 2000, 34

[17] Kleijnen, J., Knipschild, P.: Mistletoe treatment for cancer – review of controlled trials in humans. Phytomedicine 1, 1994, 255 – 260

[18] Nygren P., Glimelius B.: The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU) report on cancer chemotherapy – project objectives, the working process, key definitions and general aspects on cancer trial methodology and interpretation. Acta Oncol. 40 (2/3), 2001, 155 – 165

[19] Steuer-Vogt, M., Bonkovsky, V., Ambrosch, P., et al.: The effect of adjuvant mistletoe treatment programme in resected head and neck cancer patients. A randomized controlled clinical trial. European Journal of Cancer 37, 2001, 23 – 31

[20] Schumacher, K., Schneider, B., Reich et al: Influence of postoperative complementary treatment with lectin-standardized mistletoe extract on breast cancer patients. A controlled epidemiological multicentric retrolective cohort study. Anticancer Research 2003, im Druck

[21] Piao, B.K., Wang, Y.X., Xie, G.R. et al.: Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Research,24, 2004, 303-310.


© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Mistelihoidon käyttö

Lyhyesti:

Mistelivalmisteet annostellaan yleensä pistoksina. Niitä ei voi ottaa tabletteina tai kapseleina. Ruoansulatusnesteet mahassa ja suolistossa tekisivät valkuaisainepitoiset vaikuttavat aineet tehottomiksi. Ainoastaan tippamuodossa voivat vaikuttavat aineet suun limakalvojen kautta kulkeutua vereen. Tätä annostelua käytetään kuitenkin lähes yksinomaan lapsilla.

Yleensä misteliuutteet annostellaan  ihonalaisina pistoksina ja alussa hyvin pieninä pitoisuuksina. Annosta nostetaan hitaasti, kunnes  pistospaikkaan ilmaantuu punoitusta. Tämä paikallisreaktio ei ole sivuvaikutus vaan toivottu ilmiö. Se ilmentää kuinka immuunijärjestelmä vastaa: Elimistö erittää voimistuneesti ” immuunilähettejä” (sytokiineja) jotka aiheuttavat hennon tulehdusreaktion. Tulehdusreaktion ei tulisi olla kolmea, neljää senttimetriä laajempi halkaisijaltaan, muutoin annos on liian voimakas ja tulisi seuraavalla kerralla olla matalampi. Jos reagointia ei ilmene, voi olla avuksi, että vaihdetaan toiseen valmisteeseen jolla on toisenlainen vaikuttavien aineiden kirjo tai toisen emäpuun misteliin.

Koska reaktio yksittäistapauksissa saattaa olla voimakas - jopa homeopaattisilla annoksilla! -, tulisi ensimmäinen pistos antaa lääkärin valvonnassa. Myöhemmin on kyllä mahdollista pistää kotona itse tai antaa puolison tai jonkun kolmannen henkilön tehdä se puolestaan.

Jokainen mistelihoito on yksilöllinen hoitotapahtuma. Sen toteuttamiselle ei ole olemassa yhtä kaikille syöpäpotilaille sopivaa kaaviota. Mikä valmiste on se oikea kullekin potilaalle- tulee kokeillen löytää. On ihmisiä, jotka reagoivat jo vahvasti homeopaattisilla laimennuksilla ja on toisia, jotka tarvitsevat voimakkaan annoksen erityisen lektiinipitoista valmistetta reagoidakseen. Valmisteen valitsemiseksi tarvitaan tietoa, kokemusta ja lääkärin oikeaa asennetta. Osalla lääkäreistä on omat lemmikkinsä, tai suosivat tiettyjä valmisteita, koska heillä on niistä hyviä kokemuksia. Toisille on tärkeää, että valmiste tarjoaa laajan kirjon annostelu mahdollisuuksia.

Sairauden kulku tai reagointi valmisteelle voi tehdä välttämättömäksi hoidon aikana vaihdon toiseen valmisteeseen. Tämän vuoksi ei ole niin järkevää laskea hoitoa yhden valmisteen varaan.

  Mistelihoito antroposofisin valmistein vaatii paljon enemmän kokemusta ja tietoa kuin hoito fytoterapeuttisin valmistein, joilla hoito ei ole niin eriytynyttä valmisteen ja annoksen suhteen. Fytoterapeuttisin valmistein onkin helpompi toteuttaa yhtenäinen hoito kaikille- tätä arvostavat useat potilaat ja lääkärit – toisille on juuri yksilöllinen hoito tärkeää.

Antroposofisen mistelihoidon toteutukseen on olemassa seuraavat valmisteet: abnobaVISCUM®, HELIXOR®, Iscador®, Iscucin®, Isorel®

Fytoterapeuttisia valmisteita: Cefalektin®, Eurixor®, Lektinol®

85 vuoden kokemuksen perusteella voidaan todeta, että misteliterapia soveltuu pahanlaatuisten tuumorien hoitoon kaikissa eri vaiheissa. Sitä voidaan käyttää komplementtina yksilölliselle onkologiselle terapialle. Kontraindikaatioita ovat kaikki tulehdukselliset ja hyperpyreettiset tilat, jossa oireita pahentaa mistelin tulehdusta stimuloiva vaikutus. Tästä johtuen on myös suositeltavaa pitää taukoa mistelihoidoista silloin kun hoidetaan kuumetta nostattavilla immunoterapiolla, kuten interferoneilla tai interleukin 2:lla.  Yleisin hoitotapa on ihonalainen injektio 2- 3 kertaa viikossa aina eri kehon osiin. Injektio suoraan tuumorialueen läheisyyteen voi vahvistaa tuumorin inhibitio vaikutusta paikallisesti.  Muille aplikaatiotavoille ei ole olemassa hyväksyttyjä säädöksiä, vaikka intrapleuraalinen annnostelu on tehokasta kun on kyse pahanlaatuisesta keuhkonesteestä ja hoitomuoto on hyvin siedetty ja tutkimukset tukevat sitä [1,2]). Suonensisäinen infuusio vaikuttaa voimakkaasti kiputuntemukseen ja todennäköisesti myös tuumorin inhibitioon ja hoidolla on tulevaisuutta, kuten myös intratuumorisilla pistoksilla paikallisiin ei-leikattaviin kasvaimiin.

Markkinoilla olevat mistelivalmisteet eroavat toisistaan valmistustavoiltaan, sisällöiltään, konsentraatioiltaan ja isäntäpuiden vaihtelevuudella. Samaan aikaan, antroposofisella tavalla valmistetut tuotteet erottautuvat, koska käytössä on laaja valikoima isäntäpuita ja konsentraatioita  jotka mahdollistavat yksilöllisen hoidon potilaan tarpeiden mukaan: Suurin ero on lehtensä pudottavien puiden mistelilajien tehokkaamman sytotoksisen ja tulehdusta stimuloivan vaikutuksen ja miedommin vaikuttavien havupuiden mistelilajien välillä, jotka taas ovat hyödyllisiä palliatiivisessa terapiassa pitkälle edenneiden kasvainten hoidossa tai tapauksissa joissa potilas on yliherkkä tai heikko. Intoleranssitapauksissa tai tilanteissa joissa vaikutus on puutteellista, mistelilajin vaihto on yleensä hyödyllistä.

Annostelu vaihtelee eri valmisteiden välillä: fytoterapeuttisia mistelivalmisteita annostellaan vakiona kaikille potilaille mistelin lektiinimäärien mukaan. Antroposofiset valmisteet annostellaan yleensä yksilöllisesti, kasvaimen kehitysvaiheesta ja potilaan reaktioista riippuen. Yleensä aloitetaan pienellä annoksella, jota korotetaan asteittain riippuen taas siedettävyydestä ja tulehduksellisista-immunologisista reaktioista. Tässä erotellaan alkuvaihe, jossa annostusta nostetaan progressiivisesti ja ylläpitoterapia, jossa annostus pysyy vakiona tai – paremman reaktiokyvyn ylläpitämiseksi – rytminen ylös ja alas säätely annostuksessa. Kun matalat ja harvemmin käytetyt annokset ovat kyseessä, immuunivasteen stimulointi on etualalla, kun taas suuremmat annokset usein annettuina ovat tarkoitetut tuumorien inhibointiin.

[1] Stumpf, C., Ramirez-Martinez, S., Becher, A., Stein, G. M., Büssing, A., Schietzel, M.: Intratumorale Mistelapplikation bei stenosierendem Rezidiv eines Cardia-Carcinoms. Erfahrungsheilkunde 46, 1997, 509 – 513

[2] Stumpf, C., Schietzel, M.: Intrapleurale Instillation eines Extraktes aus Viscum album (L.) zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnostik und Therapie 15, 1994, 57 – 62  

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld


Uudemmat tutkimustulokset ja syväntävä kirjallisuus

(Päivitetty 6.2.2019)

Mistelihoito: Tuoremmat tutkimustulokset

Integrative cancer care in a certified Cancer Centre of a German Anthroposophic hospital. Thronickea A, Li Oeia S, Merklea A Herbstreit C, Lemmens H-P, Grah C, Kröz M, Matthes H, Schad F. Complementary Therapies in Medicine, Volume 40, October 2018, Pages 145-150 https://doi.org/10.1016/j.ctim.2018.03.012 Open access

A 4-year non-randomized comparative phase–IV study of early rheumatoid arthritis: integrative anthroposophic medicine for patients with preference against DMARDs versus conventional therapy including DMARDs for patients without preference. Hamre H J, Pham Van N, Kern Ch, Rau R, Klasen J, Schendel U, Gerlach L, Drabik A, Simon L; Patient Preference and Adherence 2018 12: 375-97 DOI: https://doi.org/10.2147/PPA.S145221

Integrative cancer care in a certified Cancer Centre of a German Anthroposophic hospital. Thronicke A, Li Oei S, Merkle A, Herbstreit C, Lemmens HP, Grah C, Kröz M, Matthes H, Schad F; Complementary Therapies in Medicine 2018 DOI: https://doi.org/10.1159/000478655

Durable Clinical Remission of a Skull Metastasis Under Intralesional Viscum album Extract Therapy - A Case Report. Werthmann PG, Huber R, Kienle GS. Head & Neck 2018;00:1–5. Read more

A 21-year course of Merkel cell carcinoma with adjuvant Viscum album extract treatment: A case report. Werthmann PG, Kindermann L, Kienle GS. Complementary Therapies in Medicine. Volume 38, June 2018, Pages 58-60. Read more

Overall survival of stage IV non-small cell lung cancer patients treated with Viscum album L. in addition to chemotherapy, a real-world observational multicenter analysis. Schad F, Thronick e A, Steele ML, Merkle A, Matthes B, Grah C, et al. (2018). PLoS ONE 13(8): e0203058. Open access

Clinical Safety of Combined Targeted and Viscum album L. Therapy in Oncological Patients. Thronicke A, Li Oei S, Merkle A, Matthes H, Schad, F (2018) Medicines 2018, 5, 100; doi:10.3390/medicines5030100. Open access

Complete Remission and Long-term Survival of a Patient with a Diffuse Large B-cell Lymphoma Under Viscum album Extracts After Resistance to R-CHOP: A Case Report. Gutsch J, Werthmann PG, Rosenwald A, Kienle GS: Anticancer Research. September 2018 vol. 38 no. 9 5363-5369. doi: 10.21873/anticanres.12865 Open access

Long-term tumor-free survival in a metastatic pancreatic carcinoma patient with FOLFIRINOX/Mitomycin, high-dose, fever inducing Viscum album extracts and subsequent R0 resection: A case report. Werthmann PG, Inter P, Welsch T, Sturm A-K, Grützmann R, Debus M u. a. . Medicine. Dezember 2018;97(49):e13243. Full text

Intralesional and subcutaneous application of Viscum album L. (European mistletoe) extract in cervical carcinoma in situ. A CARE compliant case report.Reynel MB, Villegas Y, Kiene H, Werthmann PG, Kienle GS: Medicine: November 2018 - Volume 97 - Issue 48 - p e13420, doi: 10.1097/MD.0000000000013420. Full text

Integrative cancer care in a certified Cancer Centre of a German Anthroposophic hospital. Thronickea A, Li Oeia S, Merklea A Herbstreit C, Lemmens H-P, Grah C, Kröz M, Matthes H, Schad F. Complementary Therapies in Medicine, Volume 40, October 2018, Pages 145-150 https://doi.org/10.1016/j.ctim.2018.03.012 Open access

Clinical safety of combined therapy of immune checkpoint inhibitors and Viscum album L. therapy in patients with advanced or metastatic cancer. Thronicke A, Steele ML, Grah C, Matthes B, Schad F (2017). BMC Complementary and Alternative Medicine 17:534. 10 pp. DOI: 10.1186/s12906-017-2045-0

Immune-related and adverse drug reactions to low versus high initial doses of Viscum album L. in cancer patients. Schad F, Thronicke A, Merkle A, Matthes H, Steele ML (2017). Phytomedicine 36, 54-58. DOI: 10.2016/j.phymed.2017.09.004

Safety of intravenously applied mistletoe extract – results from a phase I dose escalation study in patients with advanced cancer. Huber R, Schlodder D, Effertz C, Rieger S, Tröger W (2017). BMC Complementary and Alternative Medicine 17:465. 8 pp. DOI: 10.1185/s12906-017-1971-1

Effects of mistletoe products on pharmacokinetic drug turnover by inhibition and induction of cytochrome P450 activities. Schink M, Dehus O (2017). BMC Complemetary and Alternative Medicine 17:521. 8 pp. DOI: 10.1186/s12096-017-2028-1

Impact of a combined multimodal-aerobic and multimodal intervention compared to standard aerobic treatment in breast cancer survivors with chronic cancerrelated fatigue - results of a three-armed pragmatic trial in a comprehensive cohort design. Kröz M, Reif M, Glinz A, Berger B, Nikolaou A, Zerm R, Brinkhaus B, Girke M, Büssing A, Gutenbrunner C, and On behalf of the CRF-2 study group. BMC Cancer (2017) 17:166. DOI 10.1186/s12885-017-3142-7. Full article Open Access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5335840/

Viscum album neutralizes tumor-induced immunosuppression in a human in vitro cell model. Steinborn C, Klemd AM, Sanchez- Campillo A-S, Rieger S, Scheffen M, Sauer B, et al. (2017) PLoS ONE 12(7): e0181553. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0181553

Mistelihoito: Katsaukset

Integrative Therapies During and After Breast Cancer Treatment: ASCO Endorsement of the SIO Clinical Practice Guideline. Gary H. Lyman, Heather Greenlee, Kari Bohlke, Ting Bao, Angela M. DeMichele, Gary E. Deng, Judith M. Fouladbakhsh, Brigitte Gil, Dawn L. Hershman, Sami Mansfield, Dawn M. Mussallem, Karen M. Mustian, Erin Price, Susan Rafte, and Lorenzo Cohen. J Clin Oncol 36:2647-2655. © 2018 by American Society of Clinical Oncology. Open access (pdf)

Safety of higher dosages of Viscum album L. in animals and humans - systematic review of immune changes and safety parameters. Kienle GS, Grugel R, Kiene H: BMC Complement Altern Med 2011, 11:72 http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1472-6882-11-72.pdf

Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR 2009, 28:79 http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1756-9966-28-79.pdf

Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. Kienle GS, Kiene H: Eur J Med Res 2007, 12:103-119 http://www.daig-net.de/site-content/die-daig/fachorgan/2007-1/ejomr-2007_3-pdfs/S.103_Kienle.pdf

Influence of Viscum Album L (European Mistletoe) Extracts on Quality of Life in Cancer Patients: A Systematic Review of Controlled Clinical Studies. Kienle GS, Kiene H: Integr Cancer Ther 2010, 9:142-157 http://ict.sagepub.com/content/9/2/142.long

Mistletoe therapy in oncology (Review). Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2008, Issue 2. http://www.thecochranelibrary.com

Mistelihoito: Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset

Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe: a randomized controlled trial. Tröger, W.; Galun, D.; Reif, M.; Schumann, A.; Stanković, N.; Milićević, M. 2014. Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe: a randomized controlled trial. Dtsch Ärztebl Int 111(29–30): 493–502. doi:10.3238/arztebl.2014.0493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4150026/; http://www.aerzteblatt.de/pdf.asp?id=161151

Additional therapy with a mistletoe product during adjuvant chemotherapy of breast cancer patients improves quality of life. Tröger, W.; Ždrale, Z.; Tišma, N.; Matijašević, M. 2014. Additional Therapy with a Mistletoe Product during Adjuvant Chemotherapy of Breast Cancer Patients Improves Quality of Life: An Open Randomized Clinical Pilot Trial. Evid Based Complement Alternat Med 2014: 430518. doi:10.1155/2014/430518. https://www.hindawi.com/journals/ecam/2014/430518/

Viscum [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial on overall survival. Tröger, W.; Galun, D.; Reif, M.; Schumann, A.; Stanković, N.; Milićević, M. 2013. Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomized clinical trial on overall survival. Eur. J. Cancer 49(18): 3788–3797. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23890767; http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049%2813%2900550-9/pdf

NCCAM/NCI Phase 1 Study of Mistletoe Extract and Gemcitabine in Patients with Advanced Solid Tumors. Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS, Stagl J, Johnson LL, Blackman MR, Grem JL, Swain SM, Monahan BP: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, 2013: 964592 http://www.hindawi.com/journals/ecam/2013/964592/

Five-year follow-up of patients with early stage breast cancer after a randomized study comparing additional treatment with a mistletoe extract to chemotherapy alone. Tröger, W.; Ždrale, Z.; Stanković, N.; Matijašević, M. 2012. Fiveyear follow-up of patients with early stage breast cancer after a randomized study comparing additional treatment with viscum album (L.) extract to chemotherapy alone. Breast Cancer (Auckl) 6: 173–180. doi:10.4137/BCBCR.S10558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3493140/

Quality of life is improved in breast cancer patients by Standardised Mistletoe Extract PS76A2 during chemotherapy and follow-up: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial. Semiglasov VF, Stepula VV, Dudov A, Schnitker J, Mengs U: Anticancer Res 2006, 26:1519-1530 http://ar.iiarjournals.org/content/26/2B/1519.full.pdf

Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS: Anticancer Res 2004, 24:303-309 http://ar.iiarjournals.org/content/24/1/303.full.pdf

Mistelihoito: Ei-satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset ja kohorttitutkimukset

Intravenous Mistletoe Treatment in Integrative Cancer Care: A Qualitative Study Exploring the Procedures, Concepts, and Observations of Expert Doctors. Kienle GS, Mussler M, Dieter Fuchs and Kiene H. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2016, Article ID 4628287, http://dx.doi.org/10.1155/2016/4628287

Targeting inflammation in cancer-related-fatigue: a rationale for mistletoe therapy as supportive care in colorectal cancer patients. Bock, P.R.; Hanisch, J.; Matthes, H.; Zänker, K.S. 2014. Targeting inflammation in cancer-related-fatigue: a rationale for mistletoe therapy as supportive care in colorectal cancer patients. Inflamm Allergy Drug Targets 13(2): 105–111. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766319 

Intratumoral mistletoe therapy in patients with unresectable pancreas carcinoma: a retrospective analysis.Schad, F.; Axtner, J.; Buchwald, D.; Happe, A.; Popp, S.; Kröz, M.; Matthes, H. 2013. Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Therapy in Patients with Unresectable Pancreas Carcinoma: A Retrospective Analysis. Integr Cancer Ther 13(4): 332–340. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24363283

Quality of life in breast cancer patients during chemotherapy and concurrent therapy with a mistletoe extract. Eisenbraun, J.; Scheer, R.; Kröz, M.; Schad, F.; Huber, R. 2011. Quality of life in breast cancer patients during chemotherapy and concurrent therapy with a mistletoe extract. Phytomedicine 18(2–3): 151–157. doi:10.1016/j.phymed.2010.06.013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20724129

Anthroposophic supportive treatment in children with medullo-blastoma receiving first-line therapy. Seifert, G.; Rutkowski, S.; Jesse, P.; Madeleyn, R.; Reif, M.; Henze, G.; Längler, A. 2011. Anthroposophic supportive treatment in children with medulloblastoma receiving first-line therapy. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 33(3): e105–108. doi:10.1097/ MPH.0b013e31820946d3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21368673

Mistelihoito: Havaintotutkimukset, tapausselostukset ja tapaussarjatutkimukset

Durable Clinical Remission of a Skull Metastasis Under Intralesional Viscum album Extract Therapy - A Case Report. Werthmann PG, Huber R, Kienle GS. Head & Neck 2018;00:1–5. Read more

A 21-year course of Merkel cell carcinoma with adjuvant Viscum album extract treatment: A case report. Werthmann PG, Kindermann L, Kienle GS. Complementary Therapies in Medicine. Volume 38, June 2018, Pages 58-60. Read more

Complete Remission and Long-term Survival of a Patient with a Diffuse Large B-cell Lymphoma Under Viscum album Extracts After Resistance to R-CHOP: A Case Report. Gutsch J, Werthmann PG, Rosenwald A, Kienle GS: Anticancer Research. September 2018 vol. 38 no. 9 5363-5369. doi: 10.21873/anticanres.12865 Open access

Long-term tumor-free survival in a metastatic pancreatic carcinoma patient with FOLFIRINOX/Mitomycin, high-dose, fever inducing Viscum album extracts and subsequent R0 resection: A case report. Werthmann PG, Inter P, Welsch T, Sturm A-K, Grützmann R, Debus M u. a. . Medicine. Dezember 2018;97(49):e13243. Full text

Intralesional and subcutaneous application of Viscum album L. (European mistletoe) extract in cervical carcinoma in situ. A CARE compliant case report.Reynel MB, Villegas Y, Kiene H, Werthmann PG, Kienle GS: Medicine: November 2018 - Volume 97 - Issue 48 - p e13420, doi: 10.1097/MD.0000000000013420. Full text

Tumour response following high-dose intratumoural application of Viscum album on a patient with adenoid cystic carcinoma. Werthmann, P.G.; Helling, D.; Heusser, P.; Kienle, G.S. 2014. Tumour response following high-dose intratumoural application of Viscum album on a patient with adenoid cystic carcinoma. BMJ Case Rep 2014; pii:bcr2013203180. doi:10.1136/bcr-2013-203180. http://casereports.bmj.com/content/2014/bcr-2013-203180.abstract

Durable response of cutaneous squamous cell carcinoma following high-dose peri-lesional injections of Viscum album extracts. Werthmann, P.G.; Sträter, G.; Friesland, H.; Kienle, G.S. 2013. Durable response of cutaneous squamous cell carcinoma following high-dose peri-lesional injections of Viscum album extracts – a case report. Phytomedicine 20(3–4): 324–327. doi:10.1016/j.phymed.2012.11.001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23394841

Mistelihoito: yhteenveto tilanne 3/2017


Linkit

MISTEL-WEBSITE Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte in Deutschland e.V. www.mistel-therapie.de/de/kontakt.impressum/

ISCADOR Verein für Krebsforschung, Forschungsinstitut Hiscia, Arlesheim, www.vfk.ch/forschung/

HELIXOR Medical Advisory Service www.helixor.com/integrative-cancer-therapy/mistletoe-therapy/

ABNOBA Patienteninformation www.abnoba.de/fileadmin/Upload/Germany/Pat_Info_D_2018_web_.pdf

(Päivitetty 23.2.2019)